癌症治疗中的 NFE2L2 和铁死亡抵抗
作者介绍
第一作者兼通讯作者：
唐道林，(h-index 110, Scopus) 德克萨斯大学西南医学中心教授，研究方向包括免疫代谢和脓毒症、免疫中的PAMPs和DAMPs、调控性细胞死亡（如铁死亡、焦亡、碱性死亡）以及自噬。他的研究得到了美国国立卫生研究院和美国癌症协会的资助，并荣获多个奖项，包括匹兹堡医学中心的创新癌症研究希尔曼研究员称号，以及美国癌症协会的研究学者奖。
通讯作者：
康睿， (h-index 102, Scopus) 德克萨斯大学西南医学中心副教授，主要研究领域有DAMPs及其受体、胰腺癌和脓毒症。在重点探讨胰腺癌微环境研究中，得到了美国国立卫生研究院的支持。在癌症和脓毒症生物学相关领域发表了多篇书章和期刊文章。
摘要
NFE2L2，也称为NRF2，是细胞对抗氧化应激的重要转录因子，在癌细胞存活和治疗抵抗中发挥着关键作用。本综述概述了NFE2L2与铁死亡之间的联系，铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的调控性细胞死亡形式，主要发生在癌细胞内。尽管NFE2L2的激活可以保护正常细胞免受氧化损伤，但在癌细胞中过表达则通过上调抗氧化防御和抑制铁死亡而促进耐药。深入探讨了铁死亡的分子通路，强调了NFE2L2及其靶基因在铁死亡抵抗中的作用，这些基因包括NQO1、HMOX1、FTH1、FTL、HERC2、SLC40A1、ABCB6、FECH、PIR、MT1G、SLC7A11、GCL、GSS、GSR、GPX4、AIFM2、MGST1、ALDH1A1、ALDH3A1和G6PD。理解NFE2L2的保护与有害作用之间的微妙平衡，有望为针对NFE2L2的新型治疗策略铺平道路，从而增强铁死亡诱导剂在癌症治疗中的疗效。
引言
1. 铁死亡途径概述
2. 自噬在NFE2L2激活或调节中的作用
3. NFE2L2靶向基因在铁死亡和药物耐受中的作用
NFE2L2通过调控多个靶基因在铁死亡和癌症耐药性中发挥重要作用。NQO1和HMOX1等抗氧化酶通过减少氧化应激、清除活性氧等机制提高癌细胞对铁死亡的抵抗力。FTH1和FTL通过增强铁储存能力保护细胞免受铁诱导的氧化损伤，而SLC7A11则通过促进GSH合成增强抗氧化防御。这些机制不仅帮助癌细胞逃避铁死亡，还为抗癌治疗提供了潜在的靶点。
4. 癌症治疗中NFE2L2相关铁死亡调控的靶向策略
在癌症治疗中靶向NFE2L2相关的铁死亡调控机制具有重要意义。NFE2L2通过上调抗氧化酶GPX4和SLC7A11，使癌细胞在氧化应激环境中具有较强的生存能力。抑制NFE2L2有助于增强癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性，提高化疗、放疗以及免疫疗法的效果。靶向GPX4途径是目前研究的热点，其可与常规治疗结合以对抗耐药性肿瘤，但现有抑制剂的临床应用仍面临挑战。未来研究应进一步优化GPX4调控策略，开发新型药物，以实现更高效的抗癌治疗效果。
结论与展望
NFE2L2在调节铁死亡的过程中发挥着双重作用，其通过调控抗氧化基因和代谢途径在癌症治疗的耐药性中起关键作用。尽管GPX4依赖性和非依赖性途径共同参与了铁死亡调控，但NFE2L2的过度激活是治疗耐药的重要因素。
靶向NFE2L2的调控策略在改善癌症治疗效果方面具有潜力，但需进一步研究NFE2L2靶基因的动态变化以及其在不同细胞死亡途径中的选择性作用。此外，设计更加选择性且副作用更少的NFE2L2调节剂对于推动新型癌症疗法的开发至关重要。
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该文发表在Cancer Drug Resistance 期刊的特刊 “Ferroptosis, Cuproptosis, and Drug Resistance Research in Cancer” 上，由广州医科大学陈鑫老师担任客座编辑。特刊目前仍在开放征稿中，欢迎扫码了解详情：
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