全球领先！齐鲁制药艾托组合抗体宫颈癌二线治疗适应症获批

职场 2024-09-30 23:01 北京

近日，艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，商品名：齐倍安，以下简称“艾托组合抗体"）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受含铂治疗失败的复发或转移性（R/M）宫颈癌患者的治疗。这一里程碑式的进展，不仅标志着我国晚期宫颈癌治疗领域的一大突破，也预示着肿瘤免疫治疗迎来了新的发展阶段。

据悉，艾托组合抗体是由齐鲁制药通过自主研发的MabPair^®技术平台设计生产的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，已经在宫颈癌、肺癌、肝癌等实体瘤领域展现了极具潜力的疗效与安全性，凭借着独特的机制已经在肿瘤双免疫治疗策略的征途中走在前列！

艾托组合抗体宫颈癌适应证获批

带来突破性治疗新选择

宫颈癌在全球范围内是女性中第四常见的癌症，也是导致女性癌症死亡的主要原因之一。对于一线治疗失败的宫颈癌患者而言，目前还亟需安全有效的临床治疗手段。

作为全球首个申报上市的抗PD-1&CTLA-4的双功能组合抗体，艾托组合抗体能够靶向并抑制两种免疫检查点通路（抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1），且安全性良好，在前期研究中展现出了对宫颈癌患者的初步疗效。

本次艾托组合抗体获批R/M宫颈癌二线及以上治疗适应证，主要是基于艾托组合抗体在R/M宫颈癌患者中的关键注册研究（DUBHE-C-206研究）数据。在这项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期试验中，148例一线含铂化疗（±贝伐珠单抗）失败且未接受过免疫治疗的R/M宫颈癌患者，接受了艾托组合抗体治疗（5mg/kg Q3W）。截至2023年10月28日，中位随访时间为17.5个月，客观缓解率（ORR）为33.3%，中位无进展生存（PFS）为5.4个月，中位总生存期（OS）达到17.1个月。在安全性方面，艾托组合抗体≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为27.0%，仅有3.4%患者因TRAE终止治疗，未发生治疗相关死亡。

从晚期宫颈癌免疫治疗研究的历史数据来看，艾托组合抗体的疗效优于单一免疫检查点抑制剂，且严重不良反应发生率与PD-1单抗相当，明显低于已获批免疫双抗药物。艾托组合抗体的获批为这一患者人群提供了新的治疗选择，不仅能够提高这些患者的生存率，还有可能改善他们的生活质量。

挖掘宫颈癌一线治疗价值

艾托组合抗体研究持续深入

艾托组合抗体在宫颈癌后线治疗中展现出的显著疗效和良好的安全性，也推动其向一线治疗继续发起探索。DUBHE-C-204研究是一项开放标签、多中心、非随机Ⅱ期研究，旨在评估艾托组合抗体联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗R/M宫颈癌（不限制PD-L1表达水平）的疗效和安全性。结果显示，中位随访14.0个月，患者ORR达81%（95%CI，68.6%–90.1%），完全缓解（CR）率为10.3%，疾病控制率（DCR）为98.3%（95%CI，90.8%-100.00%）；中位PFS为14.3个月（95%CI，9.2个月-NE）。DUBHE-C-204研究的结果证实了艾托组合抗体用于R/M宫颈癌一线治疗获益明显，且无论患者PD-L1 CPS状态如何均可获益，这一数据相较既往免疫联合治疗的研究结果再度提高了患者获益，为艾托组合抗体在宫颈癌领域的探索再次注入了强劲动力。

在此基础上，艾托组合抗体用于R/M宫颈癌一线治疗的Ⅲ期临床研究（DUBHY-C-308）也正在紧锣密鼓地进行中。研究目前已经完成入组，期待其结果能够为艾托组合抗体在宫颈癌领域的应用提供更为坚实的循证医学证据。

全球首创MabPair^®技术平台

实现双免特性优势

回溯至2015年，当免疫检查点抑制剂PD-1单抗和PD-L1单抗刚刚获批，整个行业为之振奋，齐鲁研发团队渴望在这个新突破的基础上，开发出疗效更高的产品，尤其是多功能多靶点产品，以满足迫切的医疗需求。可以说，MabPair^®技术平台的诞生，是齐鲁制药在深耕抗体工程领域多年后的创新成果。

MabPair^®技术平台的核心价值在于它可以从单一细胞系中生产两种不同的单克隆抗体，与常规双特异性抗体平台相比，MabPair^®产品在结构上更接近天然抗体，并且能够通过调整抗体之间的比例配置，引入了独特设计的重链配对键和轻链配对键防止抗体错配，来进一步优化产品功能和疗效。艾托组合抗体是MabPair^®技术平台孕育的首个产品，为这一平台的发展打下坚实的基础。

艾托组合抗体中的CTLA-4单抗采用IgG1亚型，保留抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，在与CTLA-4高表达的调节性T细胞结合后，触发ADCC效应，杀伤调节性T细胞，从而增强抗肿瘤效果。且CTLA-4单抗经Fc改造，半衰期缩短至一周，降低了因CTLA-4长时间抑制而可能引发的不良反应。抗PD-1部分则采用了更为主流的lgG4骨架，避免了ADCC和补体依赖的细胞毒作用（CDC）效应，有助于维持T细胞的长期存活和功能，从而增强T细胞的肿瘤杀伤能力。这一CTLA-4单抗和PD-1单抗的差异化设计也是实现艾托组合抗体高效低毒的关键。

艾托组合推动免疫治疗

进入新阶段，已布局多瘤种

免疫治疗显著地改善了肿瘤患者的生存，然而在单免治疗之下，肿瘤治疗仍然存在未被满足的临床需求。目前临床已获批的PD-1和CTLA-4双免方案，受限于CTLA-4毒性，肿瘤患者从中获益的比例仍然有限；此外耐药后治疗选择、生物标志物选择和不良反应管理等问题也有待进一步探索。因此，在免疫治疗的基础上探寻更优的创新方案，是改善免疫治疗现状的必经之路。

以抗PD-1联合抗CTLA-4为代表的双免疫疗法已在多个瘤种中开展研究。如何平衡抗PD-1联合抗CTLA-4为代表的双免疫疗法疗效与不良反应是一直备受关注的临床问题，艾托组合抗体是利用双重免疫机制，依托MabPair^®生物技术平台研发的组合抗体，实现抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗以2:1黄金比例结合，从而达到了增效减毒的目标，成为进一步提高目前已获批双免方案疗效、改善预后的关键。

艾托组合抗体在Ⅰ/Ⅰb期研究中，对10余种瘤种进行了探索，在大样本（518例）中展示出一定的安全性，与单免疫检查点抑制剂相比未增加不良事件发生率。并且在疗效方面，在多种实体瘤的末线治疗中都显示出良好的抗肿瘤活性。早期临床研究显现出的安全性与疗效数据为艾托组合抗体的后续其他多瘤种的临床研究奠定了坚实的基础。

除宫颈癌以外，艾托组合抗体在非小细胞肺癌（NSCLC）方面也展现出了积极的研究进展。一项关键Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）探索了艾托组合抗体联合治疗方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC，研究结果已被2024年ESMO ASIA大会收录为壁报。此外，艾托组合抗体联合化疗对比一线免疫联合化疗Ⅲ期天枢星DUBHE-L-303研究正在进行中，有望在未来成为一线治疗的有力候选药物。

在肝癌治疗领域中，2024年ESMO年会公布的一项Ⅱ/Ⅲ期研究显示，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的ORR高达35.5%、DCR高达87.1%、6个月PFS率高达79%。回顾既往研究，国内已上市免疫联合方案一线治疗中国晚期肝癌的ORR不到30%、中位PFS不到半年（RECIST 1.1），而艾托组合抗体联合用药方案的疗效数据较既往数值有所提高。此外，QL1706联合用药一线治疗晚期HCC的安全性良好，≥3级TRAE的发生率与已上市的免疫联合方案相当。

在鼻咽癌的一线治疗探索中，艾托组合抗体联合化疗初露锋芒，一项多中心、单臂、Ⅱ期研究中，用于既往未接受过系统治疗的R/M鼻咽癌的DCR 高达96.4%，中位PFS为12.5个月，呈现出积极的治疗前景。

挖掘创新能力，展现中国智造

艾托组合抗体是齐鲁制药利用全球首创MabPair^®生物技术平台研发的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，凭借着高效低毒的特征，为肿瘤免疫治疗注入了新鲜血液，开启了中国肿瘤治疗的新篇章。艾托组合抗体的研究结果也入选了ASCO、ESMO等国际肿瘤学术会议，显示了其在肿瘤治疗领域的创新性和国际影响力。

此外，艾托组合抗体的成功，展现了中国制药企业巨大的创新潜力。《“十四五”医药工业发展规划》中提到，创新驱动和高质量发展为中国制药企业的发展提供了方向，以齐鲁制药为代表的中国制药企业以造福中国肿瘤患者为目标，不断拼搏进取、勇于创新，实现了一次又一次新的发展和突破，展现了强劲的“中国力量”。

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