Tsinghua iGEM2024
炎症性肠病（IBD）
介绍
IBD的病因
IBD的病因
目前，IBD的发病原因和机制仍不清楚，相关学者认为，IBD的发病可能与先天基因易感性、持续性肠道感染、肠道菌群失调、肠粘膜通透性改变和环境及饮食等习惯因素有关。这些因素可能引起肠黏膜组织中的先天免疫细胞（IIC）异常持续活化且难以被调节，导致肠道内部炎症的发生。
IBD发生的基因遗传学机制
遗传因素在 IBD 的发病机制中发挥着十分重要的作用。伴随基因组学技术的快速发展，自第一个克罗恩病易感基因NOD2 /CARD15 被发现以来，相继有 240 余个基因被证实与IBD的易感性相关。同时，也有研究发现，部分易感基因与IBD的发生关系在地区人群间也存在显著差异。虽然，基因组学确认了大量IBD易感基因位点，但在实际诊断中作用仍十分有限，一般与血清学、微生物学等其它标志物相结合用于诊断。
IBD发生的肠道微生物学机制
IBD的发生和肠道微生物的分布和代谢情况有紧密关系，此前不同国家的学者发现了IBD患者体内多项与健康肠道内微生物菌群分布和代谢异常的指标。此前研究发现，大肠埃希菌，尤其是黏附性侵袭性大肠埃希菌( adherent-invasive Escherichia coli，AIEC) 与IBD发病密切相关。AIEC 在克罗恩病患者中的检出率为3.7% ～75.0%，在溃疡性结肠炎患者中的检出率为1.9% ～50.0%，但在东亚地区患者中的情况还需进一步研究。
IBD发生的免疫病理学机制
先天免疫细胞的异常活化被认为是导致IBD发生的直接原因。在健康肠道内，血管中的先天免疫细胞通过自身黏附蛋白附着在血管内皮上，并沿着血管滚动。在肠道细胞发生损伤时，破损的细胞通过炎症因子如(TNF)-α、CCL8等的释放，招募先天免疫细胞移动至损伤部位，并由血管进入肠粘膜组织内部。
被招募至损伤部位肠黏膜组织内部的先天免疫细胞，会通过吞噬、分泌细胞因子、产生活性氧（ROS）等多种方式对通过破损部位进行肠黏膜组织内部的微生物和外来物质进行清除。
先天免疫细胞中的中性粒细胞会在招募并活化后，形成中性粒细胞细胞外陷阱结构（NETs），这是一种由DNA、组蛋白和部分细胞内容物如过氧化物酶、组织蛋白酶等形成的网状结构，通过从细胞表面伸出并抑制大型微生物、激活补体因子等参与肠黏膜组织的免疫工作。同时，NETs还可以促进损伤处的肠黏膜组织愈合。
在微生物和外来物质清除后，被招募并活化的先天免疫细胞会自动凋亡，防止过度的活化对肠黏膜细胞产生损伤。
在IBD患者中，介导先天免疫细胞招募和活化的炎症因子异常释放和升高，导致了先天免疫细胞被异常活化并招募至肠黏膜组织中。被异常活化且无法正常凋亡的先天免疫细胞持续性产生细胞因子、活性氧（ROS）等物质，对肠黏膜细胞造成损伤和破坏，并异常活化细胞免疫对健康肠黏膜细胞进行攻击。
而过度活化中性粒细胞形成过多的NETs结构，其中的蛋白酶等物质也会对肠黏膜组织细胞形成破坏。
由于免疫系统和肠道环境的复杂性，关于IBD的病因和病理还尚不清晰，但可以证实的是，IBD的发病与患者体内被异常活化的免疫细胞有直接关系。
IBD的诊断
出现以下症状时，考虑IBD的诊断：迁延不愈的腹泻（黏液血便）、反复发作的腹痛，伴或不伴腹部包块；高位肛瘘或者肛瘘术后不容易愈合；不明原因的缺铁性贫血、发热、体重下降；存在原发性硬化性胆管炎；存在脊柱关节病，且有粪便潜血阳性，等等。
对于溃疡性结肠炎（UC）来说，诊断仍缺乏金标准，主要结合临床、实验室检查、影像学检查、内镜和组织病理学表现进行综合分析，在排除感染性和其他非感染性结肠炎的基础上做出诊断。诊断时，先进行病史和体格检查；然后进行常规实验室检查，检测血常规、红细胞沉降率、粪便钙卫蛋白等，并排除阿米巴肠病、血吸虫病等感染性疾病；结肠镜检查并黏膜活组织检查是UC诊断的主要依据，结肠镜下病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布，炎症根据黏膜和血管形态以及出血状况可分轻、中、重度，组织学活检根据黏膜和隐窝形态以及中性粒细胞浸润状况可分为活动期和缓解期（隐窝基底部浆细胞增多被认为是UC最早的光学显微镜下特征，且预测价值高）（图1）；无条件行结肠镜检查或肠腔狭窄时，可行钡剂灌肠检查黏膜粗乱和(或)颗粒样改变、肠管边缘呈锯齿状或毛刺样改变、肠壁多发性小充盈缺损、肠管短缩、袋囊消失呈铅管样等病变，或行肠道超声检查、CT结肠成像检查等；病变不累及直肠(未经药物治疗者)、倒灌性回肠炎(盲肠至回肠末端的连续性炎症)，以及其他难以与CD鉴别的情况下，可行小肠检查；对于重度活动期的患者，可以常规腹部X线平片了解结肠情况。溃疡性结肠炎的活动性评估见表1，既可用于科研，也可用于临床诊断和疗效评估。
溃疡性结肠炎活检图。左图可见隐窝结构显著改变，黏膜固有层淋巴细胞密集、浆细胞浸润。右图可见基底浆细胞增多，结肠黏膜表面呈绒毛状结构。
评估溃疡性结肠炎活动性的改良Mayo评分系统
对于克罗恩病（CD）来说，也缺乏诊断的金标准，需要结合临床表现、实验室检查、内镜检查、影像学检查和病理组织学检查进行综合分析并密切随访。先行病史和体格检查；实验室检查应包括血常规、CRP、ESR、血清白蛋白等，有条件者可做粪便钙卫蛋白检测；结肠镜检查(应进入末段回肠)并活检是建立诊断的重要一步，早期CD内镜下表现为阿弗他溃疡，随着疾病进展，溃疡可逐渐增大加深，彼此融合形成纵行溃疡，其他常见表现还包括卵石征、肠壁增厚伴不同程度狭窄、团簇样息肉增生等，病理活检见局灶性的慢性炎症、局灶性隐窝结构异常和非干酪样肉芽肿等（图2）；无论结肠镜检查结果如何，均需选择有关检查明确小肠和上消化道的累及情况，常规行CTE或MRE检查或小肠钡剂造影和胃镜检查，疑诊CD但结肠镜及小肠放射影像学检查阴性者行胶囊内镜检查，发现局限在小肠的病变疑为CD者行气囊辅助小肠镜检查；有肛周瘘管行直肠MRI检查，腹部超声检查可作为疑有腹腔脓肿、炎性包块或瘘管的初筛检查；可通过胸部X线片、结核菌素试验、干扰素γ释放试验排除肠结核。WHO曾提出CD的六个诊断要点（表2），这一标准也被世界胃肠组织（WGO）所推荐。
手术切除标本大体形态图和病理图。前两行为克罗恩病标本，第三行为肠结核标本。克罗恩病大体形态图可见黏膜纵行溃疡、肠壁增厚和脂肪爬行。克罗恩病病理图可见炎性细胞浸润、串珠状淋巴滤泡增生、小肠绒毛增粗萎缩、幽门腺化生、裂隙状溃疡形成、小肉芽肿形成。肠结核病理图可见大量巨型肉芽肿，部分中央坏死，表面黏膜呈慢性肠炎改变。
WHO推荐的CD诊断标准
UC和CD根据临床表现、内镜和病理组织学特征不难鉴别（表3），对于仅有结肠病变，但内镜及活检缺乏UC或CD特征者，临床可诊断为结肠 IBD类型待定。
UC和CD的鉴别
IBD的治疗
在治疗炎症性肠病（IBD）时，有几种可选方案：氨基水杨酸类药物、皮质类固醇、免疫调节剂、生物治疗、Janus激酶抑制剂、外科手术以及营养支持。然而，每种治疗方法都存在一定的挑战和缺点。
对于溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的病情严重程度分类，需要评估疾病的范围、位置和严重程度。在UC中，疾病范围通过炎症位置来定义，从局限于直肠的直肠炎到超过降结肠的广泛疾病。在CD中，任何部分的胃肠道都可能受到影响，其中回肠和结肠最常见。
疾病严重程度的评估基于多种因素，包括患者报告的症状、实验室检查结果以及黏膜外观的评估。对于CD，常用的评估指标包括克罗恩病活动指数（CDAI）和Harvey Bradshaw指数；对于UC，常用的评估指标则是Truelove和Witts严重度指数。这些指标有助于分类疾病的严重程度并监测治疗进展。
如何通过生活方式的改变缓解IBD
有效缓解炎症性肠病（IBD）需要采取多方面的方法，包括饮食调整、营养补充和生活方式的改变。以下是一些具体的策略：
饮食策略：如消除饮食、地中海饮食、特定碳水化合物饮食（SCD）和低FODMAP饮食已被证明可以减少症状和炎症。
营养补充：包括益生菌、omega-3脂肪酸、维生素D、铁和B12，这些有助于恢复肠道微生物群的平衡、减少炎症并管理营养缺乏。
生活方式调整：包括通过正念或认知行为疗法管理压力、定期适度运动、保持良好的睡眠习惯以及戒烟，这些对于改善整体健康和减少疾病活动至关重要。
供图｜Tsinghua iGEM2024 wetlab小分队
文字 | Tsinghua iGEM2024 wetlab小分队
排版｜李紫玥
