深圳理工陈棣团队等揭示内皮细胞-成骨细胞转化治疗骨质疏松的作用机制
文摘
2024-12-15 22:00
广东
血管生成是形成新血管的过程，与成骨密切相关。成骨是指新骨组织的形成，对骨骼发育和体内平衡至关重要。最近的研究显示，内皮细胞-成骨细胞转化 （EC-to-OSB） 在癌症骨转移及异位骨化过程中起着至关重要的作用。然而，与其他研究一样，这种观点仍然存在争议。由于尚不清楚 EC-to-OSB 是否以及如何在生理或衰老条件下调节骨形成及骨稳态。因此，迫切需要进一步研究EC-to-OSB在骨质疏松症 （OP） 中的作用。近日，深圳理工大学药学院教授、中国科学院深圳先进院研究员陈棣教授与南方科技大学教授曹惠玲合作在Protein & Cell 杂志上在线发表了题为 Endothelial-to-Osteoblast Conversion maintains bone homeostasis through Kindlin-2/Piezo1/TGFβ/Runx2 axis的论文。该工作发现，内皮细胞可以作为成骨细胞的重要来源，该过程受到Kindlin-2/Piezo1/TGFβ/Runx2信号轴的调节，而靶向该信号轴可治疗OP。研究人员首先研究了骨骼单细胞谱系，发现了一群高表达内皮细胞标志基因的MSCs，并发现这群细胞高表达内皮和成骨相关基因。还发现这群内皮marker基因阳性MSCs与内皮细胞亲缘关系最近。进一步研究发现，内皮细胞中敲除Runx2，一种成骨分化核心基因，可以显著抑制小鼠骨量。而通过荧光染色也发现，敲除Runx2后，骨表面内皮来源的成骨细胞显著下降。表明内皮来源的成骨细胞对骨稳态具有重要的贡献。研究人员还发现在内皮细胞中敲低Kindlin-2，可以显著促进小鼠骨量。这种促进作用也是通过EC-to-OSB介导的。利用TGFβ抑制剂表明，Kindlin-2介导的EC-to-OSB是TGFβ依赖的。这种依赖则是由Kindlin-2敲低导致的Piezo1升高引起的。随后机制研究表明，Kindlin-2可以与Trim28，一种E3泛素连接酶，及Piezo1直接互作，并通过增强Trim28与Piezo1的相互作用促进Piezo1泛素化降解。利用AlphaFold-Multimer 预测和实验表明，Piezo1K1334位点对Kindlin-2/Trim28介导的泛素化至关重要。而内皮血管Kindlin-2敲低可以显著促进Piezo1稳定性和水平，最终激活TGFβ/Runx2促进EC-to-OSB。研究人员对以上机制还进行了体内特异性敲除验证。此外，年老和OVX诱导的小鼠OP模型中，EC-to-OSB显著下调，而OP患者中也存在此现象。利用CasRx介导的Kindlin-2 mRNA基因编辑可以有效抑制小鼠OVX及年龄相关的OP进展，表明靶向Kindlin-2介导的EC-to-OSB可以作为OP治疗方法。该研究提出了EC-to-OSB调控生理及老年成骨中稳态的新观点和新机制，特别是Kindlin-2与Piezo1的相互作用表明，Kindlin-2介导的整合素信号和Piezo1信号，作为两种重要的机械力响应通路存在着重要和广泛的串扰，为进一步明确体内机械力信号传导提供了重要理论支撑。曹惠玲、陈棣为该论文的通讯作者，南方科技大学医学院马贵兴博士、韩颖颖硕士为论文的共同第一作者。
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来源：药学院、Bioart
责编：赖素麒
审校：李韵、王之康、丁宁宁
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