1月22日，深圳理工大学药学院副教授、中国科学院深圳先进技术研究院研究员殷勤团队开发了基于动态动力学拆分（DKR）的喹啉不对称转移氢化新策略。该策略能高效构筑结构新颖的手性四氢喹啉化合物，拓宽了氮杂环化合物的化学空间，为药物研发提供了潜在新物质基础，同时也为研究其他芳杂环的DKR转化提供了范例。相关成果已在线发表于化学领域权威期刊Journal of the American Chemical Society。
▲论文上线截图
科研助理梁明蓉和联培博士生杜宪为本文第一作者，殷勤为唯一通讯作者，深圳理工大学药学院为第一通讯单位。
▲成果示意图
新药发现离不开先导化合物这一物质基础。在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物是创新药物研究的基础。然而，新型化合物库的高效构建是新药研发的瓶颈之一。据统计，在美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物（2015-2020年）中，有超过90%含有氮杂环结构，其中约1/3含有至少一个手性氮杂环结构。因此，手性氮杂环是小分子药物不折不扣的“优势结构”。
▲小分子药物分布情况
手性四氢喹啉作为一种重要的氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子中，其不对称合成吸引了较大的关注。目前，手性四氢喹啉的不对称合成主要集中在含有单个手性中心或多个环内手性中心的结构上。相比之下，含连续环内和环外手性中心且具有重要药用前景的四氢喹啉化合物的高效合成工作还鲜有报道。
为了有效解决含多手性氮杂环构筑困难、立体选择性控制挑战大这两个难题，殷勤团队提出了“基于动态动力学拆分的氮杂芳烃不对称转化”新策略。在前期工作中，团队通过富电子吲哚的不对称氢化，实现了含环外、环内连续手性的吲哚啉骨架的高效构筑（J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5081–5087.）。在此基础上，团队继续以活性分子中常见的四氢异喹啉结构为合成目标，探索了手性磷酸催化的基于动态动力学拆分的喹啉不对称转移氢化，成功实现了含环外、环内连续手性的二胺或氨基醇的高效合成，产物可以进一步转化为多样性的氮杂环分子。
▲代表性产物分子
据殷勤介绍
此项研究主要有三大亮点
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一是该方法为快速获得含有环内、环外相邻连续手性中心的全新手性四氢喹啉结构提供了有效手段，产物具有优异的收率、高非对映选择性（dr）和高对映选择性（ee）。（59个示例，高达99%ee & >20:1dr），还可以构筑含有连续三手性的四氢喹啉结构，极大地扩大了四氢喹啉化学空间，为药物研发提供潜在新物质。
二是机理研究表明，动态动力学拆分过程主要依赖于酸促进的原位生成的环内烯胺、环外烯胺和亚胺中间体之间的快速异构化，建立了一个合理的涉及氢键的过渡态模型来解释该反应中获得的优异非对映选择性，密度泛函理论（DFT）计算表明催化剂与底物的氢键决定了对映选择性和非对映选择性的控制。
三是反应可以实现克级进行，产物可以很容易地转化为潜在的杀虫剂、手性三齿配体和其他具有相邻手性中心的四氢喹啉化合物。
来源：药学院
文字：梁明蓉
责编：赖素麒
审校：顾晨、张吟越、王之康
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