阿尔茨海默症，目前已成为全球第七大致死原因，5500万相关患者，而中国也是深受其害的国家。根据最新的《中国阿尔茨海默病报告》显示，中国阿尔茨海默症及其他痴呆患病人数，已增至1699万例。有人把这个病称为“活着的癌症”，因为一旦确诊就意味着治愈无望。而阿尔茨海默症，并不仅仅让病患在一步步的记忆和认知退化当中走向死亡，也成为了无数家庭难以承受之重。阿尔茨海默症的治疗牵动着无数人的心，但尽管多年来全球药企都在积极的开发相关药物，却依旧缺乏有效的药品。而现在，一款被FDA认证的全新药物上市，据说可以改变阿尔茨海默症的“不可逆性”。7月2日，一款名为“多奈单抗注射剂”的阿尔茨海默症治疗药物宣布上市，迅速引发了全球关注。很多人称，这是阿尔茨海默症患者的曙光。这款新药由全球第一药企礼来公司研发，经美国FDA批准上市。美国药物评估和研究中心神经科学办公室主任特雷莎·布拉基奥表示，多奈单抗注射剂可降低阿尔茨海默症轻度认知障碍和轻度痴呆阶段患者的认知和功能衰退速度。赵忙所（清华大学玉泉医院副主任医师）：“阿尔茨海默症药物研发和治疗难度大，因其致病原因尚未明确，目前存在十几种假说，其中‘淀粉样蛋白级联瀑布’假说最为主流。这个假说认为人的神经细胞里面有一种蛋白叫‘Aβ’，就是β淀粉样蛋白。它在人体的神经细胞里面异常沉积后，可能对我们神经细胞产生副作用。”赵医生在这里提到的Aβ淀粉样斑块方向的药物研发是针对轻度认知障碍，虽不等同于阿尔茨海默症，但早期发现并进行药物治疗可控制病情并促进大脑修复，缓解症状。而礼来公司研发的多奈单抗，就是基于清除Aβ淀粉样斑块的最新靶向药物。如果有效，将大大减少从轻度认知障碍发展到阿尔茨海默症的人群，一定程度上改变“不可逆”。我们在查询中发现，基于Aβ研究方向的药物，目前上市的已经有三种，都是由FDA批准。除了多奈单抗外，还有2023年上市的仑卡奈单抗和2021年上市的阿杜卡单抗。每款药物问世时都引发过巨大的舆论，但其中不仅有曙光，还有惊天骗局。阿杜卡单抗由全球知名药企渤健公司研发，2021年6月经FDA批准上市。它也是自2003年以来，首个被批准用于治疗阿尔茨海默症的基于Aβ淀粉样蛋白研究方向的药物。但就是这样一款看起来具有里程碑意义的药品，却在2024年1月被宣布停产。阿杜卡单抗上市初期备受关注，渤健公司通过多项实验证明其药效，小鼠及少量人群实验中显示淀粉样斑块减少。然而，在大量人群的临床试验中，阿杜卡单抗未能显示减缓记忆衰退与思考障碍的效果。2019年3月全球临床实验被突然叫停，这次实验涉及3000多名病人，通过每月一次点滴注射给患者施药，但长达18个月的数据分析显示，这款药物在减缓记忆衰退与思考障碍方面，并不比安慰剂好。从这一点上来看，阿杜卡单抗的临床实验其实是失败了，但是它并没有代表着阿杜卡单抗就此折戟沉沙。
接下来就是反转时刻，仅仅在几个月后，FDA突然就加速了阿杜卡单抗的上市。渤健公司对此的解释是，此前的数据是依赖于早期和较小数据集的分析结果。这些数据来自1748名完成18个月研究期的患者，但参与实验的3285名患者中，其实有2066名完成了整个18个月的治疗。对这个更大的数据及进行的分析后，他们得出了不同的结果，证明了阿杜卡单抗有效。于是渤健公司拿着新的数据咨询了外部顾问和FDA，随后这份数据获得了外部顾问的肯定和赞扬，接着就有了药品的上市其实在这里不过就多了300个人的数据，但分析结果却完全不同了。网络上有很多医学网站和博主们对这个事件进行了评论。文章爆料称，在临床实验被叫停后，渤健公司发起了一项“秘密行动”，试图通过秘密渠道说服FDA批准阿杜卡单抗上市。他们重新评估了数据，虽然较之前的数据看起来有所进步，但依旧远低于临床意义上的最低标准，但渤健公司依然利用这一微弱的优势推动药物的审批。渤健公司的数据不靠谱，已经是让无数人诟病了。但是，将争议推向高潮的却是FDA的批准流程。明明是全世界最权威的药品审核机构，但却做出了让人难以理解的行为。《美国医学会的杂志》对这次极具争议的审批流程也进行了详细的阐述。
FDA在批准阿杜卡单抗上市前，召开了讨论实验数据的会议。最终，会议专家小组的11名成员中，有10名投票认为渤健公司所呈现的数据不能被视为阿杜卡单抗有效性的证据。但就在专家小组几乎全员反对的情况之下，FDA不仅没有进一步的调研，反而是加速批准了这款药物的上市。这怎么看，都是一种内定选手参加比赛的感觉。
大家对这款药物的不买账，也体现在了其销量上。渤健公司的销售数据显示，阿杜卡单抗上市后的一年内，销售额仅为300万美元。不知道是因为销量不佳，还是质疑声太大，阿杜卡单抗最终还是以停产而退场。渤健公司就此发表了一份此地无银三百两的声明，声明是这么说的：“与任何安全性或有效性问题无关，公司只是想把工作重点投向下一个药物的研究。”阿杜卡单抗的争议在当年持续了很久，不仅是因为其有效性被质疑，还因为药品上市的两个月以后，医学界就有人爆料出关于Aβ淀粉样斑块研究方向的另一个惊天大料：顶尖研究成果“Aβ56”被指造假。
阿尔茨海默症，以爱罗斯·阿茨海默医生的名字命名。1906年，阿茨海默医生注意到一位死于罕见精神疾病女性的大脑组织发生了变化，她的症状包括记忆力丧失、语言问题和不可预测的行为。在她去世之后，阿茨海默医生检查了她的大脑，发现了很多异常的斑块，也就是现在所说的Aβ淀粉样蛋白斑。因此，Aβ淀粉样蛋白假说也是最早出现的假说之一，在这个方向上的研究有很多，而其中最被人熟知的，就是名为Aβ56的研究，甚至一度被称为是阿尔茨海默症攻克的最大希望。Aβ56是由明尼苏达大学的凯伦·艾什博士团队从Aβ淀粉样蛋白斑中提取出的一种物质。2006年，艾什在顶级学术期刊《自然》杂志上发表研究称，一种名为Aβ56的特定形式的β淀粉样蛋白可能是阿尔茨海默症的罪魁祸首。
该研究还获得了号称阿尔茨海默症研究领域的“诺贝尔奖”的波坦金奖，而Aβ淀粉样蛋白假说也自此成为最为主流的假说。美国国立卫生研究院对该方向研究的支持从2006年的基本零投入上升到2021年的2.87亿美元。
阿尔茨海默症药物研发非常难，很大程度上是因为病因不确定。所以，Aβ56的出现就仿佛是一剂强心针。自此开始后的16年间，无数的药企以Aβ56作为基础方向开展了药物的研发。而艾什博士，也很快成为阿尔茨海默症研究领域的领军人物之一，各种赞助和项目拿到手软，仅仅是美国国立卫生研究院给她的拨款，就超过2800万美元。
直到2021年，一名叫马修·施拉格的神经学教授剑指Aβ56研究学术造假，称在艾什团队发表的论文研究数据和照片当中，发现了至少有8处进行了P图的处理。一时激起千层浪，引领阿尔茨海默症走了16年的研究，真是P图P出来的吗？2022年7月，《科学》杂志发布调查文章，为施拉格对Aβ56造假指控提供强证。经独立图像分析师和阿尔茨海默病专家审查后认可了施拉格的结论，质疑艾什团队论文图片存在篡改。调查过程中，杂志方试图采访艾什博士，但是她拒绝了采访。不过她在对杂志的回复邮件当中称：“我仍然对Aβ56充满信心。”怀疑的种子一旦种下，就会引发更剧烈的争议。这时候，很多阿尔茨海默症的研究团队也开始下场开撕了，称早就怀疑Aβ56造假，因为除了艾什的团队，并没有任何实验室和团队成功提取过Aβ56。施拉格也从人人喊打走向了学术打假“英雄”。
但谁能想象，这样一场打假背后，竟然是一场利欲熏心的金钱交易。施拉格之所以爆料Aβ56，是因为在2021年8月，他收到过一份价值1.8万美元的委托金，而委托人，是制药巨头强生公司的前神经科学研究主管大卫·布莱特和康奈尔大学的杰弗里·皮特教授，他们都是神经科学领域的资深专家。
当年一家名为木薯科学的公司，因一款名为“菪素”的药品而股价大涨，每股一度超过135美元，市值也超过了50亿美元。这引起了大卫和皮特的注意，他们准备做空这家公司。因为菪素是基于Aβ56方向的研究，所以如果能从源头上证明Aβ56是学术造假，那么木薯的研究将没有任何意义。于是两人找到了施拉格，随后就有了Aβ56学术造假风波，而木薯的股价也随之暴跌。
面对股价的快速蒸发，木薯公司指责施拉格打假Aβ56的指控是做空者打压股价的手段，但施拉格方坚决地否认，称自己是正义的打假。2021年8月，施拉格向FDA发出请愿书，要求木薯公司停止目前对菪素的临床研究，但这项请愿被驳回了，认为施拉格作为公民的个人请愿，并不能够用来要求停止企业的研发。也就是说，FDA并没有因为Aβ56风波而停止木薯的研发，这个态度间接说明FDA没有直接承认Aβ56造假。目前，艾什等人的波坦金奖并没有被取消，但是《自然》杂志在2024年6月发布了一篇声明，表示将撤下Aβ56的论文。到底是商人的做空游戏，还是正义使者的为民请愿？Aβ56真假与否，我们到目前为止无法盖棺定论。
据悉，自2024年起，美国对阿尔茨海默病及相关痴呆症领域的研究支持将达到前所未有的高度，年度资金投入将跃升至38亿美元。面对巨大的患者人群，众多科研机构、知名药企都在这条赛道中不断的加码，谁能率先突破就能赚的盆满钵满。但投入的多不代表就一定有产出，阿尔茨海默症的新药研发堪称是“死亡谷”，失败率高达99.6%。所以每当新的研究出现，都会引发巨大的关注。Aβ56、阿杜卡单抗或多或少给人们留下了遗憾，那么现在，这款新的多奈单抗会有怎样的表现呢？会给我们带来新的惊喜吗？
作为最新的一款Aβ淀粉样斑块研究方向的药物，多奈单抗的数据对比之前的药物，可以说是相当的亮眼。礼来公司的实验数据显示，参与实验的人数在使用多奈单抗6个月后，平均减少了61%的淀粉样斑块，在12个月后减少了80%的淀粉样斑块，在18个月后减少了84%的淀粉样斑块。但就是这样傲人的成绩，依然不能避免被质疑。
《神经病学》对多奈单抗数据的有效性和安全性提出了质疑，称无论是治疗组还是安慰剂组，所有的参与者在72周的实验期内，认知能力均有下降或恶化。另外，有89%的患者出现了不良反应，超过三分之一的患者出现了脑肿胀或出血。
美国公众公民健康研究组主任罗伯特博士称，对FDA批准多奈单抗的决定十分失望，与安慰剂相比，多奈单抗能减缓阿尔茨海默症进展速度的证据非常有限，该药物存在严重的安全风险，这些风险超过了所谓的益处。对于刚刚投入市场的多奈单抗而言，我们可能还要通过很长一段时间来检验它的疗效。但目前来看，阿尔茨海默症的药物研发依旧是道阻且长。我们能做的，就是在等待药物面世的过程当中，更早的去自查、预防和干预。最新数据显示，中国阿尔茨海默症患者正在向年轻化发展，跨过40岁的门槛后，人们面对阿尔茨海默症及其他痴呆症的风险也随之攀升，所以即使是年轻人也不要掉以轻心。那么，如何界定自己是否得了阿尔茨海默症，又有什么对我们来说行之有效的预防方式呢？赵忙所（清华大学玉泉医院副主任医师）：“阿尔茨海默症最典型的临床表现是一个慢性进行性的记忆力下降，特别是近期记忆力的下降。如果出现这种情况，我们可能就需要关注，并做一系列的评估。但这是一个慢性病，也可能需要持续观察三到六个月，甚至更久。从发病的角度来讲，它是基因和环境相互作用的一个过程，所以在早期预防或者是延缓进展方面也是有一些办法的。实际上和我们的一些健康生活方式有关，比如说我们所谓的健康的四大基石。运动、均衡营养、戒烟限酒、心理平衡，这些因素都与阿尔茨海默症相关。”我们期待未来在阿尔茨海默症治疗领域能够有更多更好的治疗手段出现。让我们立即行动，点亮记忆之光。编导：杨新烨
编辑：于二丫 曹一心
今日视频推荐：
