【综述】脉冲振荡技术在慢性阻塞性肺疾病的研究进展
文摘
健康
2024-12-13 18:50
北京
作者：鲁礼飞 周玉民
第一作者单位：国家呼吸医学中心 呼吸疾病全国重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 广州呼吸健康研究院 广州医科大学附属第一医院
通信作者：周玉民，国家呼吸医学中心 呼吸疾病全国重点实验室 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 广州呼吸健康研究院 广州医科大学附属第一医院
引用本文: 鲁礼飞, 周玉民. 脉冲振荡技术在慢性阻塞性肺疾病的研究进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(10): 972-978. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240606-00316.
脉冲振荡技术（IOS）是一项无需用力、操作简单、用于检测气道阻力的工具。IOS相比肺通气功能检查可以较为敏感地识别慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）的早期异常，其参数在识别慢阻肺进展和监测治疗效果方面具有潜在的研究价值。本文主要综述IOS在慢阻肺领域的重要研究发现，并提出亟须解决的问题。慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是我国第三大疾病死亡原因 ［ 1 ］ ，2018年“中国成人肺部健康研究”结果显示我国约有1亿慢阻肺患者，20岁及以上成年人慢阻肺患病率为8.6%，40岁及以上患病率则高达13.7% ［ 2 ］ 。慢阻肺患者晚期症状较重，疾病负担大，致死致残率较高。但由于慢阻肺早期症状不明显，很难及时就诊治疗，等出现明显症状就医时已经到了疾病晚期，治疗效果较差。因此早期识别以及诊断慢阻肺成为目前慢阻肺领域迫在眉睫的难题。脉冲振荡技术（impulse oscillometry，IOS）检查是一种测量呼吸系统力学特性的无创方法。当前的IOS程序基于Dubois等 ［ 3 ］ 于1956年描述的强迫振荡技术（forced oscillation technique，FOT）的生理学概念。在振荡测试中，通过对口腔呼吸系统施加特定刺激，输入压力或流量的振荡信号，并测量对这种刺激的响应（以流量或压力表示）。采用振荡压力与振荡流量之比计算输入阻抗值，从而反映肺力学特性 ［ 4 ］ 。欧洲呼吸协会（ERS）在2003年首次发布振荡技术标准指南 ［ 5 ］ ，为后期FOT/IOS在慢性呼吸疾病研究中的技术指导和理论基础奠定了基础。17年后，ERS更新了振荡技术标准 ［ 6 ］ ，例如振荡法评估支气管舒张试验阳性标准阈值，拓展了IOS在呼吸疾病领域的应用价值。2022年，我国相关专家制订了《肺功能检查技术规范——脉冲振荡技术检查》 ［ 7 ］ ，对IOS检查的适应证、禁忌证、检查方法、质量控制标准、结果解读、报告单格式及临床应用等方面提出了建议。临床上常用肺通气功能检查评估慢阻肺严重程度以及疾病进展，既往证据显示IOS相比肺通气功能检查可以较为敏感地识别慢阻肺的早期异常 ［ 8 ］ 。临床上常用IOS参数如下：5 Hz的阻抗值（R5）：反映总气道阻力；20 Hz的阻抗值（R20）：反映中央气道阻力；R5与R20之间的差值（R5-R20）：反映阻力的频率依赖性，一般被认为评估外周气道阻力；5 Hz的电抗值（X5）：反映整个系统（胸壁、肺和气道壁）刚度的测量；电抗面积（AX）：可能与慢阻肺疾病预后进展相关 ［ 4 ］ ；共振频率（Fres）：为IOS参数诊断慢阻肺最佳指标 ［ 9 ］ 。IOS参数其他指标，如呼吸系统电抗（Xrs）值的吸气相和呼气相之间的差值（ΔX5）：反映呼出气流受限 ［ 10 , 11 ］ ；吸气相R5、吸气相X5、呼气相R5以及X5可以反映疾病进展以及康复变化 ［ 12 , 13 ］ ，同样备受关注。尽管IOS技术在国内已被引进 20余年，但临床医生仍然面临该技术在临床实践方面的困难。了解IOS/FOT在慢阻肺领域的研究、临床应用方面的知识差距和未来需求，可以帮助临床医生深入拓展IOS的临床价值。因此，我们整理了近年来IOS的研究文献，以期为IOS在慢阻肺的早期诊治和预防提供参考。一、小气道功能障碍（small airway dysfunction，SAD）
小气道通常定义为直径小于2 mm的气道，早期小气道阻塞对气道阻力影响较小，因此不易被检测，也被称为“沉默区” ［ 14 ］ 。既往研究证实小气道是慢阻肺主要气流受限部位 ［ 15 ］ 。SAD的主要病理特征是呼吸道重塑、黏液堵塞和免疫细胞渗透，这也促进小气道功能的恶化以及肺气肿进展 ［ 16 ］ 。目前仍缺乏判断SAD的金标准。临床上常用肺通气功能检查诊断SAD，然而其指标最大呼气中期流量（MMEF）评估SAD缺乏敏感性和特异性，且依赖于用力肺活量（FVC）的准确测量，因此肺通气功能检查诊断SAD备受争议 ［ 17 ］ 。相比之下，IOS是一种无需受试者用力吹气，即可较敏感地评估SAD的方法。临床上IOS诊断SAD的常用指标有R5、R5-R20、X5、AX、fres ［ 14 ， 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ］ 。在来自中国广东早期慢阻肺（ECOPD）队列中，Lu等 ［ 19 ］ 研究表明，IOS与肺通气功能检查诊断SAD的一致性较差（kappa=0.322， P<0.001）。在肺功能正常的受试者中，IOS检查识别的SAD例数约是肺通气功能检查的2倍。这项结果强调了IOS与肺通气功能检查联合诊断SAD临床价值。随后，基于中国健康人群IOS预计值公式 ［ 26 ］ ，Lu等 ［ 20 ］ 研究发现慢阻肺患者中IOS参数（R5、R5-R20、AX、fres>参考值上限以及X5<参考值下限）诊断SAD患者比例占52.9%~67.3%，且IOS诊断SAD与慢阻肺前1年的急性加重相关。另一项研究报道由症状评分及急性加重定义的全球慢性阻塞性肺疾病倡议（GOLD）（A、B、C、D）等级中，IOS诊断SAD的比例随着GOLD严重程度等级的增加而逐渐增加，且与健康状况密切相关 ［ 27 ］ 。此外，IOS评估SAD参数与较差健康状况、呼吸困难 ［ 28 ］ 、FEV 1、气道传导（sGaw）、过度充气（TLC、RV、IC），以及气体陷闭相关 ［ 29 , 30 ］ 。同样，一些国外队列研究证实IOS诊断SAD也有类似结果 ［ 24 , 25 ， 31 ］ 。这些研究揭示了慢阻肺普遍存在SAD，并且IOS诊断SAD与慢阻肺呼吸道症状、严重程度、影像学异常相关。慢阻肺是一种异质性疾病，存在不同表型。其中SAD是否作为慢阻肺一种特殊表型备受关注。上述这些研究通过横断面研究揭示IOS诊断SAD与更多的临床症状、影像学异常以及前一年急性加重之间的关联。然而，需要通过纵向数据分析证明这类表型是否与较差的预后相关。从肺功能下降作为预后分析，对65例慢阻肺患者进行5年随访，结果发现AX≥0.55的患者与对照组相比，FEV 1下降速度更快（-22.1 ml/年比-12.8 ml/年） ［ 32 ］ 。慢阻肺、慢阻肺合并哮喘以及哮喘患者的FOT参数与FEV 1年下降相关，且可以预测肺功能的快速下降（FEV 1≥30 ml/年） ［ 33 ］ 。另一项研究也报道FOT检测中的Xrs电抗值（X5、Fres、AX）是慢阻肺患者肺功能下降的主要标志 ［ 34 ］ 。然而，目前以上研究仅为小样本的研究，尚未存在基于人群队列调查IOS评估SAD参数与肺功能长期下降关联。Lu等 ［ 35 ］ 在2023届美国胸科学会（ATS）年会壁报上首次展示基于中国广东早期慢阻肺（ECOPD）队列一年随访数据进行探究IOS评估SAD参数与肺功能下降关联，结果表明基线IOS评估SAD参数与肺功能（FEV 1、FVC、FEV 1/FVC）下降相关。另一方面，从慢阻肺急性加重的角度看，Lu等 ［ 20 ］ 之前的研究表明，与无SAD组相比，使用IOS诊断SAD的慢阻肺患者具有更高的前一年急性加重风险。在对58例慢阻肺患者进行长达57个月的随访后发现，急性加重患者FEV 1下降速度较无急性加重患者更快，而且R5、X5以及fres值增加也更高 ［ 36 ］ 。在慢阻肺 Ⅱ级患者中，急性加重患者与无急性加重患者相比，X5、fres和AX值更高，然而肺通气功能指标没有显著差异 ［ 37 ］ 。这些研究从纵向角度论述IOS/FOT诊断SAD可能与慢阻肺肺功能下降和急性加重相关，提示IOS在评估慢阻肺患者预后方面具有潜在的临床应用价值。尽管以上研究取得了一定的进展，但仍需大规模队列研究来进一步验证IOS在SAD的评估及预后中的临床应用价值。慢阻肺的诊断金标准为吸入支气管舒张剂后肺通气功能指标FEV 1/FVC<0.70，由于肺通气功能检查在操作过程中需要受试者用力吹气，致使一部分受试者无法配合，临床医生很难评估这类患者肺功能情况。相较之下，IOS的优势在于无需受试者用力吹气，这一特点逐渐受到临床医生的关注。一项来自中国多中心医院IOS数据资料分析发现，fres z-score用于诊断慢阻肺的曲线下面积（AUC）值为0.807（95%置信区间［ CI］：0.789至0.826），敏感度为70.6%，特异度为50.7% ［ 9 ］ 。一些研究报道IOS参数（R5、R5-R20、X5、AX、fres）在诊断慢阻肺时具有出色的准确性 ［ 38 , 39 ］ 。此外，一项研究报道经过体重指数调整后的气道阻力是基于肺活量测定的慢阻肺诊断的潜在预测因子 ［ 40 ］ 。总体来看，对于肺通气功能检查无法配合的患者，IOS可能是诊断慢阻肺一种有效的临床评估补充手段。三、支气管舒张试验（bronchodilator response，BDR）
临床常用BDR检测气道高反应性，目前支气管舒张试验阳性（BDR+）常用几种标准如下：（1）FEV 1和/或FVC改变量≥200 mL且改变率≥12%；（2）FEV 1改善率≥10%；（3）FEV 1改善率≥15%；（4）FVC改变量≥320 mL且改变率≥10.5% ［ 41 ］ ；（5）FEV 1或FVC改善率/预计值>10% ［ 17 ］ 。一些文献报道慢阻肺患者也存在BDR+，其占比为18.4%~52.7% ［ 41 , 42 , 43 ］ 。然而肺通气功能检查评估BDR+是否作为慢阻肺一种“可治疗特征”的表型备受争议。由于基线肺功能及随访期间的不稳定性，大多数文献在调整基线肺功能混杂因素后，未发现BDR+与慢阻肺预后有显著关联 ［ 41 ， 44 ］ 。然而，一些研究报道出相反结果 ［ 43 ］ 。其次肺通气功能诊断BDR+主要反映大气道阻塞的反应，与临床症状相关性较差 ［ 45 ］ 。小气道是慢阻肺的主要气流阻塞部位。然而，慢阻肺中小气道BDR的临床意义尚不确定。因此，迫切需要新的工具来评估小气道BDR。既往文献报道FOT/IOS相比肺通气功能检查检测BDR变化方面更为敏感 ［ 46 , 47 , 48 ］ 。自从ERS 振荡法指南提出了采用FOT/IOS评估健康受试者评估BDR+的阈值后 ［ 6 ， 49 ］ ，一些研究开始探索使用FOT/IOS诊断BDR+的不同阈值的临床价值 ［ 48 ， 50 , 51 ］ 。在哮喘中，FOT诊断BDR+在识别哮喘控制不良方面比肺通气功能检查更为敏感 ［ 48 ］ 。两项基于一般人群队列研究报道FOT检测BDR+受试者相比BDR阴性（BDR-）受试者有更高比例的哮喘和喘息症状，且BDR+与呼吸道症状相关 ［ 50 , 51 ］ 。在慢阻肺中，许多研究报告了吸入支气管扩张剂前后的IOS/FOT参数变化，或者使用BDR+来区分哮喘和慢阻肺 ［ 52 , 53 , 54 ］ 。近期，在中国广东早期慢阻肺（ECOPD）队列中，Lu等 ［ 55 ］ 选取了一部分受试者（包括慢阻肺患者）进行吸入支气管舒张剂的前后IOS检查。研究使用固定的IOS-BDR阈值 ［ 49 ］ （R5绝对变化值≤-0.137 kPa/L/s、X5绝对变化值≥0.055 kPa/L/s、或AX绝对变化值≤-0.390 kPa/L）来评估IOS-BDR的临床特征和纵向预后。研究发现慢阻肺患者中普遍存在BDR+，尤其是在慢阻肺Ⅲ~Ⅳ级的患者中，约有一半存在BDR+。与BDR-受试者相比，IOS诊断为BDR+的患者有更多的呼吸道症状、影像学异常和更快的FVC年下降。这项研究首次表明，IOS诊断的小气道BDR+可能是慢阻肺的一种“可治疗特征”。然而，以往的研究阈值大多基于健康的白种人群，目前国内IOS诊断BDR阳性的标准阈值尚不明确。未来亟须基于中国多中心健康人群来开展IOS诊断BDR+阈值研究有助于指导慢阻肺以及哮喘的临床治疗。四、呼出气流受限（expiratory flow limitation，EFL）
一些慢阻肺患者在潮气呼吸和用力呼气之间表现出重叠的流量-容量曲线，这被认为是EFL的一个指标，在严重的慢阻肺患者中非常常见，并且是动态过度充气和运动受限的主要决定因素之一 ［ 56 ］ 。当经肺压力增加而呼气流量没有相应增加时，就会发生EFL。EFL可以分为两类：（1）强迫EFL可视为任何受试者在肺活量检查中的最大呼气流量-容量曲线 ［ 57 ］ 。对于阻塞性呼吸道疾病患者，最大呼气流量将小于预计的正常值。（2）潮气性EFL（EFL T）是指在潮气呼吸期间发生的EFL ［ 56 ， 58 ］ 。这种情况不影响整个呼气过程，可能只出现在呼气末期（即较低的肺容量），并且包括患者的呼气肌活动低于最大值的情况。EFL T代表了EFL的极端状态，在这种状态下，潮气呼吸直接受到EFL的限制，肺容量不能进一步减少 ［ 59 ］ 。呼气负压（NEP）技术已成为检测EFL的金标准 ［ 60 ］ 。在没有EFL的情况下，NEP引起的肺泡和呼吸道开口之间的压力梯度增加会导致呼气流量增加，而在EFL患者中，NEP的应用不会改变呼气流量。这种方法简单，非侵入性，无须受试者用力呼气。Dellacà等 ［ 10 , 11 ］ 首次通过FOT测量的呼吸系统电抗（Xrs）值的吸气相和呼气相之间的差值（ΔX5）可以敏感地识别EFL，并且与NEP技术在识别EFL方面具有很好的一致性。临床上常用ΔX5≥2.8 cmH 2O·s·L⁻¹（1 cmH 2O=0.098 kPa）或 0.28 kPa/L/s来定义EFL来定义EFL ［ 11 ， 61 , 62 , 63 ］ 。一些研究报道ΔX5定义EFL与气流受限、过度充气、呼吸道症状 ［ 61 ， 64 , 65 , 66 ］ 、肺气肿 ［ 67 ］ 、较长的慢阻肺住院时间 ［ 63 ］ 、较高的再一次入院 ［ 68 ］ 、急性加重以及死亡率相关 ［ 62 ］ 。这些研究揭示EFL作为一项反映慢阻肺疾病预后的重要指标。EFL的比例易受到受试者体位变动的影响，因此在研究中需要明确受试者的体位 ［ 63 ， 67 ， 69 ］ 。由于EFL发生集中于慢阻肺晚期吸烟患者，对于轻中度慢阻肺患者以及慢阻肺前期受试者，新的EFL阈值的提出以及其是否同样与疾病较差预后相关，值得深入研究。FOT/IOS在监测慢阻肺急性加重方面表现出色，通过FOT家庭监测慢阻肺急性加重情况，研究发现电抗值（Xrs）吸气相的短期变异性与CAT评分以及SGRQ评分相关，且可预测慢阻肺患者5 d急性加重 ［ 13 ］ 。在肺康复方面，IOS也显示出作为康复肺功能指标检测工具的潜力。一项研究对39例慢阻肺急性加重期患者在6周内进行3次支气管扩张剂后FOT、动脉血气、吸气量、症状和健康相关生活质量（HRQOL）测定，结果表明6周时最大呼气流量、动脉血氧分压、Xrs 吸气相（insp）与呼气相（exp）、平均值均显著增加 ［ 12 ］ 。这项研究强调Xrs insp与Xrs exp在跟踪慢阻肺急性加重恢复情况具有一定价值。此外，基线电抗参数可以预测慢阻肺患者在完成肺康复后运动能力丧失的风险、评估运动期间动态气道功能变化以及Glittre-ADL测试和握力定义慢阻肺功能能力异常 ［ 70 , 71 , 72 ］ 。呼吸相FOT指标的测量可以评估慢阻肺患者的劳力通气程度以及运动耐量。在晚期慢阻肺患者中，呼吸阻抗与劳力性通气参数的相关性可能变弱 ［ 73 ］ 。这些研究突出FOT/IOS吸气相与呼气相参数在评估疾病预后以及康复后肺功能变化有一定临床价值。除此之外，IOS在评估慢阻肺患者用药治疗改善具有一定价值。Inui团队研究 ［ 74 , 75 ］ 评估茚达特罗和噻托溴铵单药治疗对气流受限和呼吸阻抗的影响，结果表明茚达特罗和噻托溴胺可改善全呼吸、吸气和呼气期的R5、X5、Fres和AX，并且也证实茚达特罗和噻托溴胺联合治疗相比单药也有同样气道阻力改善。另一项研究报告接受茚达特罗/格隆溴铵组慢阻肺患者相比与噻托溴铵组可显著减少小气道的支气管阻塞。与肺通气功能检查相比，FOT在监测气道阻塞和长期治疗效果的结果测量方面表现出更高的灵敏度 ［ 76 ］ 。综上所述，FOT/IOS技术在慢阻肺的疾病管理、预后评估以及药物治疗效果评估中展示了显著的临床价值。这些技术能够动态评估患者的呼吸功能和药物反应，为临床医生提供更全面的病情信息。IOS在年轻患者和整个生命中在诊断肺部疾病，监测疾病进展、急性恶化和治疗效果方面具有价值。目前国外的简易便携式IOS设备（如目前推广度较高的Thorasys公司研发基于Airwave Oscillometry（AOS）程序的Tremoflo® C-100振荡仪、Resmon™ Pro FOT* 雷蒙强迫振荡仪、德国生产Lothar Medtec 振荡仪） ［ 48 ， 77 , 78 ］ 逐渐被推广应用，这些设备有助于在社区中进行便捷的筛查，并能有效评估受试者的呼吸力学变化。正如ERS 2020指南所指出的，提高振荡测量设备的性能标准，规范和改进其管理方式，以及改进最终测量的质量控制，将显著提升在临床和研究环境中阻抗测量的整体质量。尽管我们在理解和应用IOS方面取得了进展，但仍有许多问题需要解决，以确保IOS能从研究工具顺利过渡为可靠的临床工具。需要解决的关键问题包括：（1）振荡参数的质量控制方法及其在不同年龄范围、不同呼吸系统疾病和临床环境中对可重复性的影响；（2）需要进行大型研究来确定多民族人群振荡参数正常值以及支气管舒张试验阳性标准；（3）振荡测量指标的最小临床重要变化与疾病和治疗关联；（4）预测哮喘和慢性阻塞性肺病的疾病进展和治疗反应中的作用等。综上所述，IOS在肺部疾病的诊断和管理中展现了巨大的潜力，特别是在方便社区筛查和评估呼吸力学变化方面。然而，要实现其作为临床工具的全面应用，还需要进一步的研究和优化。通过解决上述关键问题，我们可以更好地理解和应用振荡测定法，从而提高肺部疾病的诊断和管理水平。
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