RDKit 中序列与结构的相互转换

在生物信息学领域，RDKit 和 HELM 是常用的分子信息处理工具。RDKit 提供了丰富的化学信息学功能，而 HELM 则是一种用于描述复杂生物大分子的语言。其中，利用简化的字母代码来表征肽序列和核酸序列是 RDKit 的一个强大功能。

本文将带你了解 RDKit 的序列转换功能，如何利用简单的缩写代码，快速生成各种肽链和核酸结构。我们将探索 RDKit 支持的氨基酸和核苷酸种类，以及区分 DNA、RNA 和肽链序列的方法。

例如如何利用MolFromSequence()函数快速生成 D-氨基酸结构，以及如何利用 HELM 标记语言构建包含非标准氨基酸的复杂肽链。

你将：

• 了解 RDKit 中MolFromHELM()和MolFromSequence()函数的强大功能
• 掌握利用缩写代码快速生成肽链和核酸结构的方法
• 熟悉 RDKit 支持的氨基酸和核苷酸种类
• 区分 DNA、RNA 和肽链序列，并使用正确的参数进行转换
• 利用 HELM 标记语言构建包含非标准氨基酸的复杂肽链

RDKit 中的序列表征方法

RDKit 可以使用 MolFromHELM() 和 MolFromSequence() 函数从序列生成分子结构。

使用 MolFromHELM() 函数生成分子结构

MolFromHELM() 函数可以从 HELM 字符串生成分子结构。以下是以谷胱甘肽、RNA 和 DNA 片段为例，展示如何使用 MolFromHELM() 函数生成分子结构：

from rdkit import rdBase, Chem
from rdkit.Chem import AllChem, Draw
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole, rdMolDraw2D
from IPython.display import SVG

print(rdBase.rdkitVersion)

谷胱甘肽

Glutathione = Chem.MolFromHELM("PEPTIDE1{E.C.G}$$$$")

RNA 片段 (AU)

RNA_AU = Chem.MolFromHELM("RNA1{P.R(A)P.R(U)P}$$$$")

DNA 片段 (ACGA)

DNA_ACGA = Chem.MolFromHELM("RNA1{\[dR\](A)P.\[dR\](C)P.\[dR\](G)P.\[dR\](A)}$$$$")

使用 MolFromSequence() 函数生成分子结构

MolFromSequence() 函数可以从氨基酸序列字符串生成分子结构。

四肽 PDCA

IPythonConsole.drawOptions.addStereoAnnotation = True
IPythonConsole.drawOptions.annotationFontScale = 1.3

PDCA = Chem.MolFromSequence('PDCA')

flavor 参数

flavor 参数可以指定序列的类型，例如氨基酸序列或核酸序列。flavor=1 可以处理 D-氨基酸，D-氨基酸用小写字母表征。

D-PDCA

d_PDCA = Chem.MolFromSequence('pdca', flavor=1)

如上图所示，楔形表征可能难以识别，但立体化学表征证实了立体结构的反转。

RDKit 的序列转换机制

为了更好地理解 RDKit 如何将序列转换为分子结构，我们需要解析其源代码。 SequenceParsers 代码中包含了序列转换为分子结构的内部机制。

以丙氨酸和精氨酸为例，详细说明氨基酸序列转换为分子结构的步骤

以丙氨酸（ALA）和精氨酸（ARG）为例， SequenceParsers 代码中展示了如何构建氨基酸序列：

代码解析如下：

1. 构建氨基酸主链（CreateAABackbone）: 首先，代码会构建氨基酸的主链结构，包括氨基、羧基和 α 碳原子等。
2. 构建侧链（CreateAAAtom, CreateAABond）: 然后，根据不同的氨基酸，代码会使用 CreateAAAtom 添加侧链原子，并使用 CreateAABond 指定原子间的连接关系和键级，最终构建完整的侧链结构。

需要注意的是，代码中使用 PDB 文件中常见的原子表征方法，例如 γ 碳 (CG) 和 δ 碳 (CD) 等。 另外，ALA 的构建过程显示，代码将 β 碳也包含在 CreateAABackbone 中，这与通常定义的「主链」有所不同，可能是出于代码实现的考虑。

以甘氨酸（GLY）为例，代码并没有使用 CreateAABackbone 来构建，进一步说明了这一点：

GetPDBResidueInfo 方法，用于获取原子信息

通过以上步骤，我们可以从序列构建出包含原子信息的 Mol 对象。Atom 对象的 GetPDBResidueInfo 方法可以用来提取这些原子信息。以下代码展示了如何获取精氨酸分子中每个原子的 PDB 残基信息，并将其添加到分子图中：

arg_mol = Chem.MolFromSequence("R")

atom_names_list = []

for a in arg_mol.GetAtoms():
    a_name = a.GetPDBResidueInfo().GetName()
    atom_names_list.append(a_name)

view = rdMolDraw2D.MolDraw2DSVG(300,300)
tm = rdMolDraw2D.PrepareMolForDrawing(arg_mol)

option = view.drawOptions()
for i, an in enumerate(atom_names_list):
    option.atomLabels[i] = an

option.padding=0.01
option.legendFontSize=20

view.DrawMolecule(tm, legend="arginine with atom labels")
view.FinishDrawing()

svg = view.GetDrawingText()
SVG(svg)

最终得到的分子图如下，可以看到每个原子都标注了其在 PDB 残基信息中的名称，例如 C 末端羧基的氧原子被标记为OXT：

RDKit 中可用的氨基酸序列

RDKit 默认支持的氨基酸三字母缩写和单字母缩写如下表所示：

需要注意的是，D-丝氨酸和 D-酪氨酸的结构生成信息在代码中缺失，因此无法使用单字母缩写 s 和 y 生成对应的 D 型氨基酸分子。 使用这些缩写生成的分子对象将是空的。

RDKit 默认的氨基酸缩写主要针对 L-氨基酸（生物体内常见的形式），而不包括 D-氨基酸的缩写。对于 D-氨基酸，如 D-丝氨酸（D-Serine）和 D-酪氨酸（D-Tyrosine），RDKit 没有内置的单字母缩写来直接生成它们的分子结构。

在 RDKit 中，要处理 D-氨基酸，你通常需要使用它们的完整化学名称或者 SMILES 字符串来生成分子对象，而不是使用单字母或三字母缩写。例如：

from rdkit import Chem

# 使用SMILES字符串生成D-Serine和D-Tyrosine的分子对象
d_serine = Chem.MolFromSmiles("C[C@H](N)C(O)=O")
d_tyrosine = Chem.MolFromSmiles("C[C@H](N)Cc1ccc(O)cc1O")

# 输出分子对象，确保它们不是空的
print(d_serine)
print(d_tyrosine)

在这段代码中，C[C@H](N)C(O)=O 和 C[C@H](N)Cc1ccc(O)cc1O 是 D-丝氨酸和 D-酪氨酸的 SMILES 字符串。这些可以用来正确生成 D-氨基酸的分子对象。

RDKit 中可用的核酸序列

RDKit 默认支持的核苷酸碱基包括腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、鸟嘌呤（G）、胸腺嘧啶（T）和尿嘧啶（U）。

在 RDKit 中，核苷酸序列转换为分子结构的过程如下：

1. 构建磷酸-糖骨架： RDKit 首先构建核苷酸序列的磷酸-糖骨架。
2. 连接碱基： 然后，根据输入的序列，将相应的碱基连接到磷酸-糖骨架上。

为了区分 DNA 和 RNA 序列，RDKit 使用 flavor 参数：

• flavor=3 表征 RNA 序列，使用核糖作为糖。
• flavor=8 表征 DNA 序列，使用脱氧核糖作为糖。

以下代码展示了如何使用 MolFromSequence 函数创建 RNA 和 DNA 分子：

RNA_test = Chem.MolFromSequence('ACG', flavor=3)
DNA_test = Chem.MolFromSequence('ACG', flavor=8)

生成的 RNA 和 DNA 分子结构如下图所示：

RNA:

DNA:

如上图所示，RDKit 能够正确识别序列类型，并生成带有相应磷酸帽和糖的核苷酸分子结构。

HELM 中可用的氨基酸序列

在 HELM 中，使用方括号 [] 可以表征多字母氨基酸缩写。例如，[Orn] 表征鸟氨酸。

下表列举了 HELM 中可用的非标准氨基酸三字母缩写、对应的 ID 以及示例：

以下是一个包含非标准氨基酸的肽段，展示了如何使用 HELM 序列生成分子结构：

PEPTIDE1{[ac].[Orn].[Glp].[seC].[am]}$$$$

生成的分子结构如下图所示：

该结构表征 N 末端乙酰化的鸟氨酸-焦谷氨酸-硒代半胱氨酸，C 末端为酰胺基。

总结

本文探讨了如何使用 RDKit 将肽序列和核酸序列转换为分子结构，并深入研究了 RDKit 支持的缩写和编码机制。我们了解到：

• RDKit 可以处理标准和非标准氨基酸，以及 DNA 和 RNA 核苷酸。
• MolFromSequence 函数利用单字母和三字母代码生成肽和核酸结构，并可通过 flavor 参数区分 DNA 和 RNA。
• HELM 格式为表征复杂的修饰和非标准残基提供了更灵活的方式。

通过代码示例，我们展示了如何生成谷胱甘肽、RNA 和 DNA 片段的分子结构。此外，我们还学习了如何使用 GetPDBResidueInfo 方法提取原子信息，以及使用不同的缩写来构建具有特定修饰的肽。

希望这篇文章能够帮助你更好地理解 RDKit 中序列和结构之间的转换。

你认为 RDKit 在哪些方面还可以改进其序列处理能力？欢迎在下方留言，分享你的想法和经验！

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