近年来，被诊断为自闭症谱系障碍（ASD）的儿童比例逐年增加。在日本，5岁儿童健康检查中确诊率为3.2%，而在美国8岁儿童中每36人就有1人患有该疾病。在遗传因素和环境因素的相互作用下，ASD会在出生后的早期阶段（通常在出生后的20年内）发生。如果能够预测ASD的发病，就可以为ASD儿童进行早期干预，为孕产妇和父母提供早期指导。福井大学儿童心理发育研究中心的松崎秀夫教授和医学系部门护理学领域的平井孝治讲师等人利用浜松母婴出生队列（HBC），分别分析了脐带血中环氧脂肪酸和二羟基脂肪酸的浓度与出生后儿童ASD特征的相关性，揭示了来源于花生四烯酸的二羟基脂肪酸会影响6岁儿童ASD特征的严重程度和适应功能。这一发现可能有助于通过脐带血对ASD的症状进行超早期判定。相关研究成果已发表在期刊《Psychiatry and Clinical Neurosciences》上。
记者发布会现场。平井讲师（左）和松崎教授（右）（供图：福井大学）
图1：利用从出生胎儿一侧脐带采集的脐带血，全面测量了来自多不饱和脂肪酸的CYP途径代谢物的量。结果显示，只有脐带血中花生四烯酸来源的二羟基脂肪酸与儿童ASD特征具有统计学上的显著相关性。其中，11,12-diHETrE不仅影响了6岁儿童ASD特征的严重程度的社会性交互作用，还影响了社会性适应功能（a）。另一方面，8,9-diHETrE仅影响了ASD特征的局限性重复行为（b）。（供图：福井大学）
尽管ASD的确切病因尚不清楚，但根据临床研究，人们认为孕期母体内的免疫系统异常与胎儿出生后的儿童ASD发病有关。多不饱和脂肪酸主要通过三种酶途径代谢，尤其是CYP途径会生成抗炎性的环氧脂肪酸，然后通过可溶性环氧水解酶（sEH）生成炎性的二羟基脂肪酸。已知在ASD患者死亡后的大脑中，sEH基因的mRNA表达水平较高，而且暴露于除草剂的妊娠小鼠所生的后代在表现出类似ASD的行为异常的同时，还表现出血液中环氧脂肪酸的减少和sEH水平的升高，而通过向妊娠小鼠投用sEH抑制剂，ASD样行为将有所改善。
研究团队假设胚胎期环氧脂肪酸的减少和二羟基脂肪酸的增加（即母体免疫激活状态）会影响未来孩子的ASD。
研究团队根据1138位母亲的1258名新生儿参与的浜松母婴出生队列研究数据，以2007～2011年曾在产科就诊的200名母亲（平均32岁）和200名儿童为对象，评估了儿童6岁时ASD特征（伴随交流的手势、眼神交流、与他人的情感分享、交互性沟通的量等）的严重程度和适应功能（根据场景改变声音大小、在不小心犯错时道歉、根据亲密程度改变行为举止、将家人和朋友的戏弄理解为幽默和疼爱等），并量化了脐带血中所含的亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸来源的代谢物的量。
为了验证CYP途径代谢物与ASD特征的严重程度和适应功能之间的关联，研究团队进行了多变量线性回归分析。结果发现，花生四烯酸来源的一种二羟基脂肪酸（11,12-diHETrE）会影响ASD特征的严重程度和适应功能，而其他的脂肪酸代谢物则与之无关。
研究发现，这种二羟基脂肪酸每增加一倍，ASD特征中的社会性交互作用障碍的预测值就会增加1.25倍。此外，二羟基脂肪酸的水平越高，6岁儿童社会性（应对）相关的适应功能障碍的程度就越严重。特别是在女孩中，这种二羟基脂肪酸每增加1倍，社会性交互作用障碍的预测值就会增加1.31倍，而在男孩中，这种物质只会影响局限性重复行为。
至于为什么只有花生四烯酸来源的二羟基脂肪酸会产生这种影响，平井讲师表示：“我们认为这可能与MCP1有关。这种二羟基脂肪酸是一种参与炎症信号传导的内源性物质，已知它在炎性细胞因子之一MCP1存在下可以促进单核细胞的趋化。有研究报道称，如果小鼠胎儿大脑中MCP1增加，出生后就会出现ASD样行为，而不存在MCP1时，ASD样行为就会改善。”
此次的研究表明，在多不饱和脂肪酸中，花生四烯酸来源的二羟基脂肪酸会影响ASD特征的严重程度和社会适应功能。胚胎期二羟基脂肪酸的变化可能是参与ASD致病机制的母体免疫激活的实际状态，人们或许可以使用出生后立即采集的无创脐带血对ASD进行预测性评估。
松崎教授表示：“环氧脂肪酸与ASD未发现关联性这一点与我们的假设不符。此次发现首次在人类身上得到了证实。为了验证二羟基脂肪酸与ASD的关系，也必须阐明相当于该代谢途径上游的sEH和cytochromeP450的作用。今后，我们将与企业等合作，推进该研究在诊断中的实际应用。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Psychiatry and Clinical Neurosciences
论文：Arachidonic acid-derived dihydroxy fatty acids in neonatal cord blood relate symptoms of autism spectrum disorders and social adaptive functioning: Hamamatsu Birth Cohort for Mothers and Children （HBC Study）
DOI：doi.org/10.1111/pcn.13710
