本文刊于：中华心血管病杂志,2024,52(2) : 128-136
作者: 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会法布雷病（FD）是一种X染色体连锁遗传疾病，因GLA基因突变，导致其编码的α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘（Gb3）及衍生物脱乙酰基Gb3（Lyso-Gb3）在多种细胞和组织中贮积，引起多脏器病变。在心血管系统中，FD主要会导致左心室肥厚和（或）传导异常，即FD心肌病。由于FD心肌病是FD成人患者死亡的主要原因，因此结合心脏影像学、酶和底物活性、基因检测以及组织活检等方法的早期诊断，以及早期特异性酶替代疗法对于改善患者预后非常重要。本共识综合总结国内外已发表的FD心肌病诊断与治疗的相关证据，为FD心肌病的诊断与管理提供依据。法布雷病（Fabry disease，FD），又称Anderson-Fabry病（Anderson-Fabry disease），因位于Xq22.1的GLA基因突变，导致其编码的α半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（Globotriaosylceramides，Gb3）以及衍生物脱乙酰基Gb3（globotriaosylsphingosine，Lyso-Gb3）在神经、皮肤、肾脏和心脏等组织中大量贮积，引起多脏器病变和相应临床表现［1］。Gb3和Lyso-Gb3沉积在心血管系统的多种细胞内，导致包括左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）、传导异常、主动脉瓣及二尖瓣关闭不全等多种表现［2］。由于FD的心脏受累主要表现为LVH伴/不伴传导异常，本共识也主要侧重于FD导致的LVH、传导异常和心功能不全的诊治，将这种FD心脏受累定义为FD心肌病。FD心肌病是FD患者死亡的主要原因［3］，早期诊断与治疗对于改善患者预后非常重要。过去，临床认识不足以及缺乏有效治疗方法，导致FD误诊率高、诊断延迟和预后差［4］。随着心脏影像学的发展、基因检测的普及以及酶替代治疗（enzyme replacement therapy，ERT）等有效方法的出现，更多FD心肌病患者得到了早期诊治［5］。本工作组综合国内外已发表的FD心肌病诊断与治疗的相关证据并进行严格评估和总结，为FD心肌病的管理提出共识性建议。1.指南设计与制订步骤：依据2022年中华医学会发布的《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》本指南成立了专家工作组，包括心内科、遗传学专家。参与制定本共识的专家均具有较为丰富的FD诊疗经验，部分专家此前曾参与制定相关共识，主要职责是确定指南主题和范围，负责指南起草和修订等。讨论专家组对指南推荐意见通过德尔菲法、专家小组会议等达成共识。2.依据Delphi法制定共识：首先检索国内外数据库PubMed、中国知网（CNKI）及万方数据库中近10年相关文献，主要检索词为法布雷病、法布里病、Fabry disease，文献类型包括指南/共识/专家意见、系统综述/回顾分析、随机对照试验、队列研究等，以及从中外指南和综述/荟萃分析所附参考文献继续扩展检索及筛选，形成共识文献库。其后，专家组成员根据国内外最新指南/共识及诊疗经验在第一次共识启动会上，制定共识的总体框架和核心信息流。专家分组为共识各部分查证相关文献，形成初稿。专家组就相关问题进行讨论，≥75%同意表示获得一致意见，未获得一致意见的问题进入第二轮讨论。经过多轮讨论和修改，最终在全体专家成员一致同意下，形成本共识。长期以来，FD一直被认为是一种罕见疾病。据估计其患病率为1/117 000~1/50 000［6, 7］，但可能被低估，因为新生儿筛查显示发病率为1/8 800。67个高危人群筛查项目（共51 363例患者）汇总分析显示，在LVH或肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者中，FD的患病率高达0.93%［8, 9］。FD按临床表现分为经典型和迟发型。经典型多见于男性，患者α-Gal A酶活性缺失或显著下降（<1%正常水平），多在儿童期起病，主要表现为：周围神经系统受累（肢端疼痛、少汗/无汗）、血管角质瘤和胃肠道不适等；成年后可出现肾脏（蛋白尿、肾功能不全）、心脏（LVH、传导阻滞、心功能不全）和中枢神经系统病变（短暂性脑缺血发作和卒中）。迟发型多见于女性，部分患者酶活性正常或轻度减低，以成年后发病为主，临床主要限于心脏和（或）肾脏受累。国外文献报告迟发型发病率比经典型高10倍［10］。上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究显示，国内男性FD患者中有66.1%为经典型，女性FD患者中有75%为迟发型［11］。心脏是FD最常受累的器官（68%），并且随着年龄增加受累发生率增加［12］，心脏疾病是FD死亡的主要原因［13］。Gb3会沉积在心脏所有类型细胞和组织中，主要包括心肌细胞、心肌内血管（内皮和平滑肌细胞）和传导组织。除沉积的机械效应以外，贮积会触发次级反应，损伤细胞内吞和自噬功能，诱导凋亡，并干扰线粒体能量产生，继而激活细胞肥大途径。贮积的Gb3也可能改变离子通道的表达和（或）细胞膜运输，从而改变心肌细胞的电生理特性，导致心房和心室之间心肌传导速度增加，使得FD患者心电图出现PR间期缩短。Gb3和Lyso-Gb3还可以作为抗原激活自然杀伤T细胞导致慢性炎症和自身免疫反应［2］。经典型多在儿童期发病。迟发型以成年后发病为主。虽然女性FD患者发病较晚，但心脑受累发生率与男性患者无明显差异。虽然部分患者在儿童期可检出LVH，但男性患者常常要到20~39岁甚至更晚才会出现明显心脏症状和体征，女性患者起病通常较男性延迟10年左右［6］。FD心肌病表现主要包括LVH、心电异常和心力衰竭（心衰）。不明原因LVH是FD心肌病最常见的表现，约50%的男性和1/3的女性FD患者会在30岁后出现LVH［14］。LVH主要表现为向心性肥厚，少数会表现为不对称性及偏心性肥厚。最常见的是向心性重构进展为向心性肥厚。约5%的病例发生非对称性室间隔肥厚［15］。成年FD患者常有静息心电图改变，可早于心脏结构改变（见心电图一节）。FD患者可发生房性和室性心律失常，前者（如心房颤动）更为常见［16］。较年长患者可能出现PR间期延长和束支传导异常，并可能进展为高度房室传导阻滞。FD还可以出现主动脉瓣及二尖瓣关闭不全、冠状动脉疾病以及主动脉根部扩张。FD患者常出现轻度二尖瓣和主动脉瓣结构和功能异常，主要表现为轻-中度二尖瓣和（或）主动脉瓣增厚以及关闭不全，瓣膜狭窄较为少见［17］。FD患者晚期可因左心衰竭使右心压力升高导致三尖瓣关闭不全。心外膜下冠状动脉通常没有狭窄，但是会有血流的缓慢；心肌内小血管可出现管腔的狭窄或者闭塞，导致心绞痛。FD患者除了心脏受累，往往伴随其他系统表现。累及周围神经系统可出现周围神经痛（慢性或间断的肢端烧灼痛）和出汗障碍（多表现为少汗或无汗）。中枢神经受累表现为卒中或短暂性脑缺血发作（后循环受累多见）。皮肤可见血管角质瘤（外生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧有突出皮肤表面的红色皮损，多分布于“坐浴区”）可随病程进展而增加。肾脏病变常见为蛋白尿、血尿和肾功能不全等。眼部可见角膜涡状浑浊和结膜/视网膜血管迂曲。面部表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚等［18］。FD患者在儿童及青少年时期就可有轻微的心电图变化，包括PR间期缩短和复极异常。随着疾病进展，可出现胸前导联的左心室高电压表现和（或）复极异常以及下侧壁导联ST段压低以及T波倒置，QRS波时限延长［19］。病变累及传导组织可表现为QT间期延长、传导阻滞、窦性心动过缓以及病态窦房结综合征［20］。FD患者易出现室上性和室性心律失常。近期国外指南推荐FD患者每年行48 h动态心电图监测，以便更早发现FD患者的心律失常［21］。超声心动图是评估FD患者心肌、瓣膜功能和升主动脉直径最常用的检查，对FD心肌病的早期诊断和监测尤其重要［2，22］。向心性LVH是最常见的超声异常，超声心动图也可以发现非对称性室间隔增厚、右心室肥大、不成比例的乳头肌肥大、后侧壁基底段变薄等表现。有时也可以看到左心室心内膜增厚在心肌内呈现两条回声升高的“双边”现象，特别是在室间隔处，这是由于Gb3在心肌中区域化贮积，即在心内膜和内膜下心肌贮积较多，而在心肌层贮积较少所致。FD患者早期左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）一般正常，而斑点追踪和组织多普勒测定的收缩功能和舒张功能往往已出现异常［23］。左心室舒张功能（组织多普勒）异常和基底段下外侧区纵向应变减低，可早于LVH发生，二者结合可早期发现FD心肌受累［24］。纵向应变减低的部位有助于LVH表型疾病的鉴别：FD心肌病主要是左心室基底段下外侧区，HCM通常为左心室基底部前壁间隔区域，心脏淀粉样变性则是左心室基底和中部区域的纵向应变减低而心尖段基本正常［25］。心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）可用于FD的早期诊断、鉴别诊断以及疾病严重程度的判断［26］。CMR可以检测LVH并更好地量化LV乳头肌质量。由于心肌内脂质沉积导致的native T1测值减低，是FD心肌病在CMR上的特异性表现之一。约40%无LVH的FD患者和90%以上有LVH的FD患者出现native T1测值减低，低于其他疾病导致的LVH，如HCM、心脏淀粉样变性或高血压［27］。在FD心肌病后期，由于纤维化和炎症，会导致native T1测值的假性正常。部分FD心肌病患者T2值有明显升高，提示存在心肌活动性炎症。钆延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）也有助于FD心肌病与其他心肌病的鉴别［28］。FD心肌病的LGE位于左心室前外侧和下外侧壁基底段和中段的肌层内，而HCM多出现在室壁最肥厚处（通常是室间隔）。心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）和N末端B型钠尿肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）可用于FD心肌病的评估。血浆NT-pro BNP在LVH、左心室舒张和（或）收缩功能异常、快速性心律失常时会有升高［29］。FD心肌病时可出现cTn的升高，与CMR上T2值升高伴随出现，提示存在心肌炎症。对疑似FD的男性患者，需要进行α-Gal A活性检测。可留取血浆、外周血白细胞或者应用干血纸片法（dried blood spot，DBS）进行检测。血浆测定常出现假阴性结果，白细胞测定法较为可靠但复杂［30］。DBS可应用于高危人群及家系成员的筛查［31］。如果男性患者的α-Gal A活性正常，可以排除FD可能；如果α-Gal A活性严重下降或缺失，提示FD可能性大。但是α-Gal A活性对于女性患者的诊断价值有限。女性患者受X染色体随机失活的影响，α-Gal A活性水平不一，60%以上的女性患者α-Gal A活性处于正常范围［32］。因此女性患者的诊断需要依靠基因检测和（或）组织活检等综合方法。男性患者血浆Gb3水平显著增高，而女性患者的血浆Gb3水平普遍较低，且多处于正常范围，因此对女性诊断的意义不大［33］。血浆Lyso-Gb3水平比Gb3灵敏度更高，且与临床表型有良好的相关性［34］。血浆Gb3和Lyso-Gb3可为a-Gal A活性正常、基因检测结果为临床意义不明确变异（variants of uncertain significance，VUS）的患者提供辅助诊断信息［35, 36］。血浆Lyso-Gb3水平的显著升高有助于区分经典型和迟发型患者［37］。对GLA基因进行突变分析有助于确诊FD［38, 39］。目前已报道1 000余种GLA变异，包括错义突变、无义突变、移码突变、剪切突变等。但是仅有80%左右的患者可检测到明确的致病性/疑似致病性变异、VUS或良性变异，20%无法通过常规方法检出变异。FD的临床表型与GLA基因变异、年龄、性别等相关。IVS4+919G>A剪接突变为中国迟发型FD患者的高频突变，在中国台湾FD患者中非常普遍，往往在40岁后表现为LVH而无其他系统受累症状［40］。其他与心脏受累相关的GLA基因变异包括p.Asn215Ser（c.644>G）、p.M187R/g7219 T>G和p.Ile239Met（c.717A>G）等［41, 42, 43］。VUS并不能除外FD可能，可通过家系调查是否存在共分离以及借助组织活检等方法，来最终判断它是否为导致FD的原因。组织活检可采取肾脏、心脏、皮肤或神经组织。光镜下相应组织细胞呈空泡改变，电镜下可见组织细胞胞质内充满嗜锇性“髓样小体”，小体呈圆形或卵圆形，内部呈层状，类似洋葱皮或髓鞘结构，是溶酶体糖脂聚集的典型病理特征［1］。组织活检适用于具有高残留α-Gal A活性（>10%）和（或）低Lyso-Gb3水平、罕见GLA基因型（包括VUS）患者，以确诊或排除FD；临床上不推荐组织活检用于评估ERT疗效以及随访监测［44, 45］。临床上对于不明原因LVH（无高血压和主动脉瓣狭窄等原因）患者，如合并以下特征之一，需警惕FD可能。1.心脏警示征：（1）乳头肌肥大或合并右心室肥厚；（2）心电图：PR间期缩短；（3）超声心动图：斑点追踪技术显示左心室基底下外侧区纵向应变减低；（4）CMR：左心室心肌native T1测值降低，左心室下外侧壁基底段心肌内的LGE。2.心脏外警示征：（1）皮肤血管角质瘤；（2）肢端感觉异常；（3）少汗；（4）早发卒中（<50岁，特别是后循环相关）；（5）角膜涡状浑浊；（6）肾功能异常伴蛋白尿；（7）听力减退。3.家族史：X连锁遗传的家族史（肾脏疾病、心脏疾病）。对于出现警示征（包括家族史）的高危人群，可考虑进入FD心肌病诊断流程（图1）［2］。有明确家族史或FD典型症状体征的男性患者，外周血白细胞或血浆α-Gal A活性显著降低可诊断FD心肌病。女性或具有不典型表现或α-Gal A活性轻度降低的患者，需要进行GLA基因分析以及底物检测。通常需要综合临床表现、酶活性、基因检测和（或）家族史等确诊FD心肌病。如果上述方法仍不能明确诊断，需要进行组织活检。
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三、鉴别诊断
FD心肌病的鉴别诊断包括：HCM，由前后负荷增加所导致的LVH（主动脉瓣狭窄、高血压、运动和肥胖），心脏淀粉样变等（见表1）。
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治疗
FD心肌病主要导致心衰和致命性室性心律失常，治疗目标是延缓疾病进展、降低心脏并发症和延长患者生存期。FD心肌病治疗包括针对心脏受累的非特异性治疗和针对病因的特异性治疗。本共识主要介绍FD心肌病的治疗，其他系统受累的治疗参见《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》［1］。
1.心脏危险因素：高血压是FD患者心血管事件的高危因素，国内外指南推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂治疗FD患者的高血压，因为这两种药物同时有肾脏保护作用［27］。FD患者若出现心绞痛，可考虑使用钙通道阻滞剂、硝酸酯和低剂量阿司匹林进行治疗。2.心动过缓和房室传导阻滞：10%~20%的FD患者需要置入永久性起搏器，以治疗有症状的心动过缓和（或）严重传导系统病变［46］。部分晚期心肌病患者可能需要置入埋藏式心脏转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）以预防心脏性猝死。3.快速心律失常：FD心肌病患者的快速心律失常治疗是难点。Ⅰc类药物被禁止用于任何心肌病。胺碘酮具有抑制溶酶体对磷脂分解的作用，决奈达隆对溶酶体运输和功能的影响尚不清楚，因此均不推荐在FD患者中使用。索他洛尔禁用于失代偿心衰患者。β受体阻滞剂以及其他减慢心率的药物有加重心动过缓和抑制传导的作用导致其使用受限［27］。对于FD合并心房颤动的患者，尽管缺乏大规模和长时间研究证实疗效，但可以尝试进行肺静脉隔离消融；抗凝依据HCM患者的治疗原则，即FD合并心房颤动的患者无论CHA2DS2-VASC评分，都应考虑抗凝［27］。动态心电图检查显示多数FD患者可发现非持续性室性心动过速，但是与心脏性猝死之间的关系不明确，通常不需要处理。FD伴发室性心动过速（室速）或心室颤动引起心搏骤停的存活者，或者持续性室速引起晕厥或血流动力学异常者，如预期寿命>1年，建议置入ICD［47］。尚无FD患者心脏性猝死一级预防的风险评分或工具，现有资料显示对于明显LVH（>20 mm）和纤维化（CMR中存在LGE）并需要置入起搏器的患者，如果预期寿命>1年，应考虑置入ICD［27，44，48］。4.心衰：FD心肌病合并心衰的治疗可以按照目前循证和指南的推荐。其中90%为射血分数保留心衰［49］，因此可以考虑使用利尿药和醛固酮受体拮抗剂。LVEF<50%时，可以使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂，特别要注意合并肾脏受累时肾功能和高钾问题。目前尚无在此类患者中使用沙库巴曲缬沙坦和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的循证证据，无禁忌证时也可以考虑使用。FD患者容易合并心动过缓或心脏变时功能不全，应慎用β受体阻滞剂和伊伐布雷定，如果使用，注意监测心电图或者动态心动图［50］。终末期FD心肌病的患者也可以考虑施行左心室辅助装置置入和心脏移植。FD的特异治疗包括酶替代治疗、分子伴侣治疗以及基因治疗［51, 52］，ERT通过外源性补充基因重组的α-Gal A，促进Gb3分解，减少Gb3和Lyso-Gb3在器官和组织贮积，是目前首选的治疗方法。ERT的起始治疗指征见表2［1］。![]()
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ERT药物包括阿加糖酶α（在人细胞系通过基因工程技术生产，推荐剂量0.2 mg/kg，每2周静脉输注1次，输注时间大于40 min）和阿加糖酶β（在中国仓鼠卵巢细胞通过重组DNA技术生产，推荐剂量1.0 mg/kg体重，每2周静脉输注1次，输注时间最长240 min，不少于90 min）。这两种药物的基因来源相同，结构和功能相似，具有与天然人类α-Gal A相同的氨基酸序列［53］，目前都已经在我国上市。ERT可显著减少血浆Gb3和Lyso-Gb3贮积，并长期维持低水平，对FD患者治疗效果显著，及早启动治疗（30~40岁前）获益更大。使用阿加糖酶α治疗10年可改善或稳定心脏症状（心衰和心绞痛）、心脏结构（左心室质量指数、平均左心室壁厚度）和心功能（LVEF）［54, 55］；也能够显著降低心脏、脑血管以及肾脏事件，显著延长男性患者中位生存年龄17.5年［54］。分子伴侣疗法为口服小分子药物，可与特定突变的α-Gal A结合并使其稳定，从而增加酶活性，适用于可修复的GLA特定基因突变且α-Gal A活性不是很低的患者［56］。目前关于分子伴侣治疗后心脏获益的研究不多，但已有研究报道可有效减轻左心室质量。临床使用较多的分子伴侣是米加司他，目前未在我国上市。三、随访和管理
建议FD患者接受长期多学科团队随访，以监测和评估病情变化。FD患者在儿童时期出现心肌病较少，心脏病进展缓慢，可以每2~3年进行心血管专科复诊。经典型FD患者需要增加随诊次数。男性患者超过20岁，女性患者超过30岁，需要每年至少随访1次，建议每3~6个月随访1次。确诊FD心肌病后每年至少需要随访1次cTnT或cTnI、NT-pro BNP、心电图、超声心动图和48 h动态心电图检查，每2年1次CMR检查［1］。由于FD是X染色体连锁遗传疾病，应对所有育龄期的男性和女性患者提供孕前和产前的遗传咨询、必要时行产前诊断或胚胎植入前遗传学诊断。对于先证者的家系应该进行筛查，明确是否有FD。执笔专家：田庄（北京协和医院），金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院）核心专家组成员（以姓氏拼音为序）：韩薇（同济大学附属东方医院），韩雅玲（解放军北部战区总医院），金玮（上海交通大学医学院附属瑞金医院），田庄（北京协和医院），许顶立（南方医科大学南方医院），张庆（四川大学华西医院），张抒扬（北京协和医院）指导专家组成员（以姓氏拼音为序）：白玲（西安交通大学医学院第一附属医院），陈玉成（四川大学华西医院），董建增（首都医科大学附属北京安贞医院），黎励文（广东省人民医院），李新立（江苏省人民医院），孟岩（解放军总医院），宋雷（中国医学科学院阜外医院），严卉（浙江大学医学院附属第一医院），周炳元（苏州大学附属第一医院）专家组成员（以姓氏拼音为序）：艾力曼·马合木提（新疆医科大学第一附属医院），次仁仲嘎（拉萨市人民医院），陈牧雷（首都医科大学附属北京朝阳医院），陈瑞珍（复旦大学附属中山医院），邓伟（武汉大学人民医院），董蔚（解放军总医院），郝国贞（河北医科大学第二医院），季晓平（山东大学齐鲁医院），姜馨（陕西省人民医院），孔洪（四川省人民医院），李黎（郑州大学第一附属医院），刘彤（首都医科大学附属北京安贞医院），刘莹（大连医科大学附属第一医院），梁延春（解放军北部战区总医院），毛威（浙江大学医学院附属浙江医院），漆泓（中南大学湘雅医院），宋春莉（吉林大学第二医院），宋昱（泰达国际心血管病医院），宋治远（陆军军医大学第一附属医院），孙健（吉林大学第一医院），孙艺红（中日友好医院），孙志军（中国医科大学附属盛京医院），盛夏（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），王贵松（北京大学第三医院），王华（北京医院），王江（陆军军医大学第二附属医院），王祖禄（解放军北部战区总医院），徐东杰（江苏省人民医院），徐峰（中国医科大学附属第一医院），严激（安徽省立医院），杨萍（吉林大学中日联谊医院），张敏（上海交通大学医学院附属胸科医院），张瑶（哈尔滨医科大学附属第二医院），张宇辉（中国医学科学院阜外医院），周建中（重庆医科大学附属第一医院）![]()
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