IF38分EHJ解读--深度学习+多基因评分=预测新发心房颤动

     在一项回顾性队列研究中，考虑了2004年至2022年间MHI数据库中获得的所有心电图（ECG）。如果心电图的元数据无效或波形不正确（即缺少导联或错误信号，定义为最大电压>10毫伏），或不显示窦性心律，则被排除在外。在心脏手术30天内进行的心电图、在已有房颤或房扑的患者中获得的心电图（使用与结果相同的定义，见下一部分），或在MHI没有后续随访的患者中获得的心电图也被排除（图1）。剩余的心电图随后通过将患者随机分配到不重叠的训练（70%）、验证（10%）和测试（20%）数据集中，根据年龄、性别和结果进行分层，确保这些变量在数据集中的平衡分布。在每个数据集中，定义了三个组（表1）。“MHI All-Comers”组包括每个数据集中的所有心电图。“MHI All-Comers”的两个子组被定义为：“MHI Hospitalized”组包括在MHI住院的患者的心电图，“MHI Biobank”包括MHI医院生物库中的患者子集，这是一个前瞻性的基于医院的队列，超过20,000名参与者，其中16,876人有可用的基因型数据。仅对“MHI Hospitalized”组报告了详细的共病情况，使用国际疾病分类（ICD）代码确定临床诊断。

     主要结果，称为“新发房颤”（incident AF），包括新发房颤或房扑。5年内的新发房颤被建模为二元结果，并根据可用的门诊和住院临床及医疗行政数据库和心电图诊断来确定，这些诊断包括心电图采集、住院记录、急诊室访问、房颤门诊访问和电生理程序。使用200名随机选择的患者进行手动病历审查作为金标准，评估了这一新发房颤定义的敏感性和特异性。同样的临床和行政数据库被用作合格的随访接触，以确定最大随访时间，随访截止日期为在MHI的最后一次随访、心脏移植或死亡的日期。

      心电图以XML格式通过MUSE心脏病学信息系统（GE Healthcare, Chicago, IL）检索。每个XML文件包含12个心电图导联的数据，每个导联捕获了在250Hz采样率下10秒周期内的电压读数。每个电压通过去除均值并缩放到训练集人群电压的单位方差来进行标准化。由于这种缩放方法对异常值非常敏感，因此具有极端电压值（>10毫伏）的心电图被认为是异常值，并从数据集中丢弃。

    一个使用随机权重初始化的单个ResNet-50模型，在训练集上通过四个A6000 GPU（NVIDIA，圣克拉拉，加利福尼亚州，美国）进行训练。模型接收一个单独的12导联心电图作为输入，每个导联的持续时间为10秒，采样率为250Hz。来自同一患者的多次心电图记录被独立地输入到训练模型中。通过贝叶斯网格搜索方法在验证集上优化超参数。基于最低损失，从验证集中选择表现最佳的模型，然后，该模型的性能在内部MHI测试集的三个子组中进行了报告，即“MHI All-Comers”、“MHI Hospitalized”和“MHI Biobank”。使用TensorFlow的GradientTape（版本2.9.1），计算了模型预测相对于输入心电图样本的梯度，从而生成了一个突出显示心电图信号中最有影响部分的显著性图，提供了可解释性。

   测试了四种不同的临床风险模型，包括“年龄与性别”、HATCH、CHA2DS2-VASc和CHARGE-AF。临床风险评分被纳入逻辑回归（LR）模型中，这些模型是使用训练和验证数据集进行拟合的。CHARGE-AF评分仅在患者纳入MHI生物库时计算，因为其他患者亚组中没有一些组成部分。基于最接近纳入MHI生物库的单次心电图（和CHARGE-AF计算）的ECG-AI预测被用来比较ECG-AI与CHARGE-AF的预测。

   在蒙特利尔心脏研究所生物库队列中，评估了房颤多基因评分（AF-PGS）的预测能力，无论是单独使用还是与ECG-AI和CHARGE-AF结合使用。之前由Khera等人发表的AF-PGS（PGS目录ID PGS000016）被转换为GRCh38基因组构建。蒙特利尔心脏研究所生物库队列之前在Illumina全球筛查阵列上进行了阵列基因分型，随后进行了标准的基因型质量控制和基于TOPMed参考面板的全基因组插补。使用PGS000016中的权重计算AF-PGS，包括原始评分中6,730,541个中的6,502,964个单核苷酸多态性（占97%）。原始AF-PGS使用标准缩放器进行标准化，随后进行逻辑转换，将值转换到0和1之间的范围。使用最接近在蒙特利尔心脏研究所生物库注册的单次心电图来比较ECG-AI预测与AF-PGS预测。

   在ECG-AI训练后，使用逻辑回归（LR）模型将ECG-AI概率预测与临床和多基因评分整合。LR模型在训练和验证集上拟合，并在测试集上进行测试。在测试集上使用多个指标评估模型性能。使用接收者操作特征曲线下面积（AUC-ROC）、精确度-召回曲线下面积（PRC）和诊断赔率比（DOR）报告区分性能。DOR是测试阳性疾病赔率与测试阴性疾病赔率的比率.使用SciPy Python库（版本1.10.1）中的UnivariateSpline函数，通过拟合样条曲线到校准数据来评估校准，平滑因子为1。为了量化校准性能，计算估计校准指数（ECI）作为预测概率的平均值与样条拟合校准曲线之间的均方根差。通过绘制不同阈值概率的净效益（NB）来构建决策分析曲线（DCAs），同时考虑区分和校准。NB在不同的决策阈值下计算如下，其中N是总样本数，t是阈值概率：

在部署场景中，预测模型将用于指导高风险人群中的房颤密集筛查。因此，将净效益（NB）与“不筛查”或“全部筛查”的默认政策进行了比较。“不筛查”的NB为0，因为真阳性（TP）和假阳性（FP）都是0。“全部筛查”意味着过度筛查没有感知到的负面影响。要计算“全部筛查”的NB，(TP/N)被替换为患病率，(FP/N)被替换为(1 - 患病率)。例如，在一个10%的房颤事件率下，“全部筛查”意味着在给定阈值下有10%的正确分类和90%的错误分类。在每个最大化NB的事件率阈值处计算敏感性、特异性和DOR，并被认为是最优阈值。

最后，进行了时间-事件分析，其中时间0被定义为每位患者的首次心电图日期。对于MHI生物库子集，使用了最接近生物库注册的心电图。这种方法被选择来模拟一个具有尽可能长随访时间的前瞻性部署场景，并与在生物库注册时计算的CHARGE-AF进行公平比较。还通过选择产生最高预测房颤概率的心电图作为时间0进行了探索性分析。使用ECG-AI模型在所选择的最优分类阈值处的预测来确定高风险和低风险组的分层。使用Kaplan-Meier（KM）方法估计生存曲线。使用对数秩检验比较高低风险组之间的生存分布。在验证比例性假设后，通过拟合Cox比例风险模型计算两组之间的风险比（HR）。

所有结果都在测试集上报告，该测试集排除了包含在训练和验证集中的患者。ECG-AI预测在心电图层面上报出，即来自同一患者的多次心电图记录被独立地输入到训练模型中。ECG-AI预测也在患者层面上报出，通过对根据其5年房颤结果和患者身份分组的心电图的平均模型概率输出进行平均。

使用1000次迭代的bootstrapping报告置信区间（CIs）。对于正态分布的数据，结果以均值±标准差的形式呈现。对于非正态分布的数据，使用四分位数呈现结果。使用DeLong方法统计比较不同预测模型的ROC曲线。为了评估向ECG-AI添加新变量时模型拟合优度的改进，进行了对数似然比检验（LRT）。

数据分析和可视化是使用Python（版本3.8）和以下库进行的：scikit-learn（版本1.3.2）、lifelines（版本0.27.8）、matplotlib（版本3.7.5）和seaborn（版本0.13.2）。

   研究旨在确保ECG-AI在不同患者群体中的表现保持一致。为此，通过按性别（男性和女性）、年龄（小于65岁和65岁及以上）以及社会经济地位对测试数据集进行分层，进行了预先定义的亚组分析。后者是使用加拿大多重剥夺指数（CIMD）评估的，这是一种基于2021年加拿大人口普查微观数据的社会经济条件衡量标准，通过患者邮政编码得出。综合总结得分范围从1到5，1代表最不贫困，5代表最贫困。此外，还在有无两种最常见的心脏病情况，即心力衰竭（HF）和冠状动脉疾病（CAD）的亚组中测试了ECG-AI的性能，这些情况是使用测试数据集“MHI Hospitalized”子集中的ICD代码定义的。

为了研究ECG-AI模型在MHI之外的普适性，使用医疗信息市场重症监护（MIMIC）-IV进行了外部验证分析，这是美国波士顿贝斯以色列迪肯尼斯医疗中心急诊科或重症监护室收治患者的大型去标识化数据集。使用了与MHI数据集相似的心电图纳入/排除标准。心电图电压通过标准缩放器标准化，通过去除均值并缩放到单位方差来调整外部验证集。5年内新发房颤（主要结果）被建模为二元结果，并根据心电图和住院诊断确定。在这个外部数据集中，ECG-AI的性能也使用上述描述的AUC-ROC、PRC、校准、DCA和时间-事件分析进行了评估。

为了研究ECG-AI模型在MHI之外的普适性，使用医疗信息市场重症监护（MIMIC）-IV进行了外部验证分析，这是美国波士顿贝斯以色列迪肯尼斯医疗中心急诊科或重症监护室收治患者的大型去标识化数据集。使用了与MHI数据集相似的心电图纳入/排除标准。心电图电压通过标准缩放器标准化，通过去除均值并缩放到单位方差来调整外部验证集。5年内新发房颤（主要结果）被建模为二元结果，并根据心电图和住院诊断确定。在这个外部数据集中，ECG-AI的性能也使用上述描述的AUC-ROC、PRC、校准、DCA和时间-事件分析进行了评估。

为了研究ECG-AI模型在MHI之外的普适性，使用医疗信息市场重症监护（MIMIC）-IV进行了外部验证分析，这是美国波士顿贝斯以色列迪肯尼斯医疗中心急诊科或重症监护室收治患者的大型去标识化数据集。使用了与MHI数据集相似的心电图纳入/排除标准。心电图电压通过标准缩放器标准化，通过去除均值并缩放到单位方差来调整外部验证集。5年内新发房颤（主要结果）被建模为二元结果，并根据心电图和住院诊断确定。在这个外部数据集中，ECG-AI的性能也使用上述描述的AUC-ROC、PRC、校准、DCA和时间-事件分析进行了评估。