背景
脓毒症是重症监护病房（ICU）中导致死亡的主要原因之一，而血管活性药物在脓毒症患者中被广泛使用。关于脓毒性休克患者在复苏治疗过程中的心血管反应及其与临床结果之间的关系，尚未得到明确描述。
方法
我们纳入了来自北京协和医院（内部队列）、医学信息重症监护IV数据库（MIMIC-IV）和eICU协作研究数据库（eICU-CRD）的脓毒症ICU成人患者。血压反应指数（BPRI）定义为平均动脉压与血管活性-正性肌力药物评分的比值。我们将BPRI与现有的风险评分在预测院内死亡率方面进行了比较，并计算了BPRI与院内死亡率之间的关系。通过XGBoost机器学习模型，识别出影响BPRI短期变化的特征。
研究结果
内部、MIMIC-IV和eICU-CRD队列分别包含2139例、9455例和4202例患者。在内部队列中，BPRI预测院内死亡率的AUROC优于SOFA评分（0.78对0.73，p = 0.01）和APS评分（0.78对0.74，p = 0.03）。当BPRI低于7.1时，每单位BPRI减少导致的死亡比值比（OR）为1.32（95% CI 1.20–1.45）；而当BPRI高于7.1时，死亡比值比为0.99（95% CI 0.97–1.01）；在MIMIC-IV和eICU-CRD中也发现了类似的关系。呼吸支持和最新12小时累积液体平衡是影响BPRI的与干预相关的特征。
解释
BPRI是一种简便、快速且精准的指标，可用于评估脓毒性休克患者对血管活性药物的反应。在脓毒症的预后预测中，BPRI与SOFA和APS相比具有更好的预测效果，且其使用更为简便。BPRI的应用可以帮助临床医生识别潜在的高危患者，并为治疗提供线索。
研究人群
这是一项多中心回顾性研究，利用了三个队列的数据。该研究已获得北京协和医院伦理委员会批准（伦理编号：I-23PJ1416）。内部队列数据来自北京协和医院，两个验证队列分别来自医学信息重症监护IV数据库（MIMIC-IV）和eICU协作研究数据库（eICU-CRD）。MIMIC-IV 是一个纵向的单中心数据库，包含247,366名患者数据和196,527名在2008年至2019年期间入住贝丝·以色列女执事医疗中心的成年患者。中国NCCQC小组成员潘巍（Record ID 55009879）获得访问该数据库的认证，并负责数据提取。eICU-CRD是由飞利浦医疗公司开发的多中心ICU数据库，涵盖了2014年至2015年期间来自美国208个不同ICU的超过200,000次ICU住院数据。
本研究的纳入标准如下：1) 诊断为脓毒症并入住ICU的患者；2) 年龄≥18岁；3) 在脓毒症早期接受过至少一种血管活性药物（多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、加压素或米力农）的患者。排除血管活性药物剂量未知的患者。脓毒症的诊断基于Sepsis-3标准【10】：记录有感染（有感染迹象并接受超过48小时抗生素治疗）加上SOFA评分增加2分或以上。脓毒症的发病时间（时间零点）定义为患者满足上述两个标准的时间。患者随访至出院或院内死亡。
BPRI通过将某个时间点的平均动脉压（MAP）除以血管活性-正性肌力药物评分（VIS）计算得出（图1A）。VIS的计算公式如下：多巴胺（μg/kg/min）+ 多巴酚丁胺（μg/kg/min）+ 肾上腺素（μg/kg/min）×100 + 去甲肾上腺素（μg/kg/min）×100 + 加压素（U/kg/min）×10,000 + 米力农（μg/kg/min）×10。如果在特定小时内未使用任何血管活性药物，则将VIS设为0。每小时的VIS和MAP用于计算脓毒症诊断后7天内每个时间点的BPRI。
主要研究终点为院内死亡率。为了公平比较BPRI、SOFA评分和APS对院内死亡率的预测能力，我们记录了BPRI的最小值（代表最严重的状态），以及最小BPRI时的MAP和VIS值、最高SOFA评分和最高APS值，这些值在脓毒症诊断后的不同时间段（24/48/72/168小时）内记录（图1B）。
由于外部队列中患者的中位年龄为69岁，较内部队列的60岁更高，且两者的死亡率存在差异，因此我们基于年龄组进行了分层分析。特别地，我们对两个年龄组的患者分别进行了重复分析：70岁及以下患者和70岁以上患者，以探索潜在的亚组效应。
为了量化脓毒症早期BPRI与院内死亡率的关系，确定了每位患者在脓毒症诊断后7天内的最小BPRI值。如果观察到非线性关系，则采用两段式多变量逻辑回归（分段逻辑回归）分析，根据曲线的临界值拟合每个区间。通过在不同时间段（24/48/72/168小时）在不同队列中重复上述步骤，进行了敏感性分析（图1C）。
采用了五种广泛使用的算法，包括极限梯度提升（XGBoost）、逻辑回归（LR）、决策树（DT）、随机森林（RF）和梯度提升机（GBM）来开发预测模型，并确定哪些因素可能影响BPRI的短期变化（图1D、E和F）。随后选择性能最优的算法构建最终模型。使用SHapley加法解释（SHAP）方法和依赖图检测重要特征，并分析特征与BPRI变化之间的关系。
临床特征包括基线特征和每小时记录的纵向特征。基线特征包括人口统计学信息和合并症。每小时记录的纵向特征包括实验室检测结果、生命体征、SOFA评分、全身炎症反应综合征（SIRS）评分、尿量、液体平衡、药物和其他治疗。纵向数据的收集从脓毒症诊断前三天开始，持续到诊断后七天、ICU出院或死亡。BPRI在当前小时内有效且在接下来6小时内至少有一个有效值的观察记录构成了建模数据集。结果定义为BPRI的增加。具体来说，如果在接下来6小时内有至少一个有效的BPRI值超过当前小时的BPRI值2以上，则该观察被视为阳性。否则，视为阴性（图1E）。正式的样本量计算未进行。在内部训练队列中，假设1477名患者（占PUMCH队列的70%）中有10%符合结果定义。根据每个特征10个事件的准则，该数据集足以构建具有至少14个预测因子的预测模型。
对于连续特征，定义小于0.25%分位数或大于99.75%分位数的值为离群值，处理为缺失值。缺失值通过最近一次有效测量进行填补。经数据填补后缺失值超过40%的特征被排除在分析之外。对于算法比较，剩余缺失值不超过40%的特征使用Python包“miceforest”的随机森林（RF）方法进行填补。
符合内部队列标准的患者按7:3的比例随机分为训练集和内部测试集。训练集中的观察记录用于模型训练、参数优化和特征检查。在训练集中进行了五折交叉验证以优化参数。内部测试集的观察记录用于模型评估。为了验证重要特征的代表性，使用所有包含特征构建的完整模型获得的前十大特征构建了简化模型，并在内部测试集以及MIMIC-IV和eICU-CRD队列中进行评估。
连续变量以中位数和四分位距（IQR）表示，并采用Mann-Whitney U检验进行比较。分类变量以数量和百分比表示。对于分类数据，采用Pearson χ2检验或Fisher精确检验（视情况而定）。受试者工作特征曲线下面积（AUROC）用于评估不同时间点的BPRI最小值及其他风险评分预测院内死亡率的性能，这是横断面分析，并作为包含静态和纵向特征的动态模型的性能评估指标。DeLong检验用于比较AUROC。采用基于逻辑回归模型的连续尺度限制性立方样条（RCS）曲线评估BPRI与院内死亡率之间的关联，使用R包“rcssci”进行。临界点的确定基于似然比检验和引导重采样法，使用R包“segmented”进行。在主要死亡率样条中，为了平衡最佳拟合与过拟合，选择了三到七个结点作为Akaike信息准则的最低值。样条调整了患者年龄、性别、SOFA评分和日历年份组（2008–2010、2011–2013、2014–2016、2017–2019和2020–2022）。所有p值为双尾，p值<0.05被认为具有统计学显著性。统计分析使用Python 3.9和R4.2.2进行。
研究人群和基线特征
在2013年6月8日至2022年10月12日期间，来自北京协和医院ICU的3048例脓毒症患者中，共纳入了2139例ICU住院记录。在MIMIC-IV队列2008年至2019年期间的26,780例脓毒症ICU住院记录和eICU-CRD队列2014年至2015年期间的19,598例脓毒症ICU住院记录中，分别纳入了9455例和4202例ICU住院记录。总体内部队列、MIMIC-IV队列和eICU-CRD队列的院内死亡率分别为17.1%、25.9%和23.3%（p < 0.001）。三个队列的中位年龄分别为60岁、68.7岁和69岁（p < 0.001），而ICU的中位住院时间分别为6.0天、4.6天和3.0天（p < 0.001）。
在脓毒症诊断后的前168小时内，BPRI、MAP、VIS、SOFA评分和APS预测院内死亡率的AUROC（95% CI）分别为0.78（0.75, 0.81）、0.71（0.68, 0.74）、0.75（0.72, 0.78）、0.73（0.70, 0.76）和0.74（0.71, 0.77）。DeLong检验显示，在168小时内，BPRI在预测院内死亡率方面总体上优于其他指标（所有p值均小于0.05）。在MIMIC-IV队列中，BPRI的表现优于APS（0.74 vs. 0.72，p = 0.02）。在MIMIC-IV队列中，BPRI与SOFA评分的AUROC无显著差异（0.74 vs. 0.75，p = 0.10），在eICU-CRD队列中亦无显著差异（0.74 vs. 0.73，p = 0.55）。在其他时间跨度中，BPRI的AUROC均大于0.7，介于SOFA评分和APS之间。三个队列在不同时间跨度中的AUROC详细数据见表S4和图2。综合来看，这些数据显示BPRI在预测院内死亡率方面不劣于SOFA评分和APS。作为一种非侵入性、便捷的标志物，BPRI具有潜在的临床应用价值。
在70岁以上患者的亚组分析中，在内部队列中，BPRI在预测院内死亡率方面的AUROC在所有时间跨度上均高于SOFA评分和APS。在MIMIC-IV队列中，BPRI的预测准确性优于APS，且与SOFA评分相比无统计学显著差异。在eICU-CRD队列中，BPRI优于SOFA评分，与APS相比无显著差异。亚组分析的详细结果见表S5。此外，包含仅SOFA评分和APS的模型与包含BPRI结合SOFA评分和APS的模型进行比较的结果显示，加入BPRI显著提高了院内死亡率的预测准确性，表明BPRI提供了SOFA评分和APS未捕捉到的额外信息。
在内部队列中，BPRI与院内死亡风险之间的关联呈L型曲线（图3A）。分割该L型曲线的BPRI值为7.1：当BPRI小于7.1时，随着BPRI的下降，院内死亡风险迅速增加；当BPRI大于7.1时，随着BPRI的上升，院内死亡风险缓慢下降（非线性检验p < 0.001）。当BPRI低于7.1时，每单位下降的比值比（OR）为1.32（1.20–1.45）；当BPRI高于7.1时，每单位上升的OR为0.99（0.97–1.01）。
在MIMIC-IV和eICU-CRD队列中也观察到了类似的L型关系，其BPRI的截断值分别为6.8和7.2（图3B & C）。不同风险层次患者的院内死亡风险及OR见图3。
在内部训练集、内部保持测试集、MIMIC-IV 和 eICU-CRD 队列中，分别生成了96,986、41,469、407,499 和 83,003 个观测值（图1F）。四个队列的阳性率分别为7.56%、7.84%、7.66% 和 14.15%。共纳入了142个特征
在考虑的机器学习算法中，XGBoost表现优于其他算法。为了提高临床应用的可用性，因为并非所有变量每小时都可用，我们选择使用XGBoost算法在未通过RF插补的数据集上构建最终模型。这些特征中排名前十的分别是乳酸水平、SOFA评分、白细胞计数（WBC）、心率（HR）、血糖水平、凝血酶原时间（PT）、呼吸支持、累积12小时液体平衡、pH值和舒张压（DBP）（图4A和B）。完整模型和简化模型（由前十个特征构建）的内部测试集AUROC分别为0.64（0.63, 0.65）和0.63（0.62, 0.64）（图4C和D）。简化模型在MIMIC-IV和eICU-CRD队列中的AUROC分别为0.62（0.61, 0.62）和0.59（0.58, 0.60）（图4D）。
文字 | 王倩倩
排版 | 王倩倩
