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曾被「冷落」7 年,刚刚获得 2024 年诺贝尔生理学或医学奖!详细解读来了
学术
2024-10-07 20:53
浙江
2024 年 10 月 7 日,北京时间 17:30,诺贝尔生理学或医学奖在无数关注目光下重磅揭晓,瑞典卡罗琳医学院宣布
Victor Ambros(维克托 · 安布罗斯)和 Gary Ruvkun(加里 · 鲁夫昆)两位科学家共享殊荣,获奖理由「发现 microRNA 及其在转录后基因调控中的作用」。
Victor Ambros
来源:
诺奖官网
Gary Ruvkun
来源:
诺奖官网
学者简介
Victor Ambros 教授于 1953 年 12 月 1 日出生在美国新罕布什尔州汉诺威。1976-1979 年,在麻省理工学院研究脊髓灰质炎病毒基因组结构和复制。博士后阶段,他在麻省理工学院罗伯特-霍维茨(H. Robert Horvitz)实验室研究控制线虫 C. elegans 发育时间的遗传途径,之后于哈佛大学(1984-1992 年)、达特茅斯大学(1992-2007 年)和美国马萨诸塞州伍斯特市马萨诸塞大学医学院(2008 年-至今)展开工作。
1993 年,Victor Ambros 实验室成员发现了第一个 microRNA,它是线虫异源基因 lin-4 的产物。
此后,microRNA 在发育过程中的作用一直是他研究工作的重点,深耕该领域数十年如一日。
Gary Ruvkun 教授于 1973 年获加利福尼亚大学伯克利分校学士学位(生物物理学),1982 年获得哈佛大学博士(生物物理学)学位,1982-1985 年担任哈佛大学初级研究员,1985 年至今在哈佛大学医学院获得教职,展开了个人事业版图。
1993 年 Gary Ruvkun 与 Victor Ambros 发表背靠背论文,共同发现了第一个 microRNA。
然后,这个发现一开始并没有引起太多关注,直到
2000 年 Gary Ruvkun 发现了第二个 microRNA。
除了共享诺贝尔生理学或医学奖,数十年来,Victor Ambros 和 Gary Ruvkun
如同密不可分的战友,多次获得同一重磅奖项。
来源:哈佛大学官网
研究内容
多细胞生物是从单细胞祖先进化而来的,每种细胞类型都具有专门的功能,即机体具备更多层次的基因调控,才能确保每种细胞类型在任何特定时间都能正确产生 RNA 和蛋白质,因此其基因调控机制十分复杂。
1965 年,François Jacob(弗朗索瓦-雅各布)和 Jacque Monod(雅克-莫诺)因发现基因是如何被调控的,共同获得诺贝尔生理学或医学奖。出乎意料的是,Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 揭示了一种由 microRNA 介导的进化保守的转录后调控机制,在动物发育和成体组织功能中发挥着关键作用,而在 1993 年以前,人们对它及其调控基因的模式一无所知。
Victor Ambros 实验室克隆了线虫 lin-4 基因,令人惊讶的是,该基因并不编码蛋白质。相反,它编码的是一种短的、仅有 22 个核苷酸的非编码 RNA。与此同时,Gary Ruvkun 实验室确定,lin-4 通过其 3'UTR 的元件对 lin-14 进行调控。通过比较序列信息确定了 lin-4 RNA 与 lin-14 的 3'UTR 元件之间的部分序列互补性。
这使人们首次看到了一种概念新颖的调控 RNA:microRNA。
2000 年,Ruvkun 的实验室又发现了高度保守的 let-7 microRNA,随后在包括人类在内的不同动物物种中发现了同源 microRNA。从此,紧张而高效的克隆和测序工作开始进行,用以确定不同的 microRNA,进而发现 microRNA 包含一大批调控因子,控制着庞大的蛋白质编码基因网络。
来源:诺奖官网
天作之合的科学家,数十年的奇妙缘分
1979 年,Victor Ambros 在 David Baltimore 的指导下完成脊髓灰质炎病毒基因组结构与复制的博士论文,博士后阶段在 Robert Horvitz 实验室发现线虫 lin-14 突变体具有与 lin-4 突变体相反的发育时间缺陷。值得注意的是,Ambros 后来发现 lin-4 是 lin-14 的负调控因子。
在此期间,Gary Ruvkun 在 Frederick Ausubel 的指导下获得了细菌遗传学博士学位,随后对蠕虫遗传学产生了浓厚的兴趣。1982 年,Ruvkun 开始在 Walter Gilbert 和 Robert Horvitz 的实验室从事博士后研究。在 Robert Horvitz 实验室,Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 开始了克隆 lin-14 的漫长探索之路。当时,确定一个由遗传学定义的基因座的 DNA 序列是一项极具挑战性的任务。
经过多年坚持不懈的实验,他们采用经典的限制性片段长度多态性方法成功地确定了该区域。在此期间,两人都获得了教职,Victor Ambros 就职于哈佛大学,Gary Ruvkun 就职于麻省总医院和哈佛医学院。
最终 Gary Ruvkun 证实,lin-14 是一种核蛋白,在发育过程中具有阶段特异性表达,在 L1 阶段表达量较高,在 lin-4 和 lin-14 突变体中表达量有所改变。
或许是冥冥之中的缘分,Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 注定要共享诺奖殊荣。1992 年 6 月 11 日晚,两人独立地解析了 lin-4(Ambros 实验室)和 lin-14(Ruvkun 实验室)的序列后,他们做出了重要的选择,友好地交换了 lin-4 和 lin-14 基因的序列数据。他们都敏锐地注意到 lin-4 非编码 RNA 与 lin-14 3'UTR 中的多个元件之间存在明显的部分互补性。
在认识到观察结果的重要性后,Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 两个团队又进行了一系列关键实验,证明 lin-4 microRNA 通过与 3'UTR 中的碱基配对来调控 lin-14 mRNA。随后,Cell 杂志连续发表了两篇论文,报道了他们的重大发现。
来源:诺奖官网
microRNA 的重要性不容小觑
那么为什么是 microRNA 获得诺贝尔生理学或医学奖呢?
因为它是小小的身体,大大的能量。随着 microRNA 的研究深入,科学家们通过在转基因小鼠中选择性地去除 Dicer,阐明了 microRNA 在成体细胞和组织中的功能。在 B 细胞成熟过程中去除 Dicer1 会导致其在原 B 细胞阶段停止分化。在动物胚胎第 15.5 天去除 Dicer1 后,会导致出生后早期死亡、小头畸形、树突分支发育减少和树突棘长度增加。神经元中 Dicer1 的缺失会导致神经元进行性缺失和运动活性降低等。同时,在其他几种细胞类型和组织中也观察到了严重的表型,力证了 microRNA 在发育过程和成体细胞类型功能中的关键作用!
得益于 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 的开创性发现,以及在他们的研究成果基础上开展工作的科学家们,基因调控机制的一个新维度被揭示出来。
而截至 2021 年,关于 microRNA 的文献已经超过 100,000 篇,不得不说 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 居功至伟。
在历年的国自然基因项目申请中,microRNA 中标数更是一枝独秀。目前,代谢紊乱、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等基于 microRNA 的诊断和治疗方法的工作正在取得辉煌的进展,让我们拭目以待!
最后,再次祝贺 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 获得今年的诺奖!
题图来源:
维基百科
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