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优秀博士论文
《去泛素化酶USP25靶向SERCA2a改善病理性心肌肥厚的实验研究》
作者姓名：叶浡之
指导老师：梁广、王旭
所属学院：药学院
一级学科：临床医学
01
论文整体介绍
病理性心肌肥厚及其导致的心力衰竭仍是心血管疾病发生死亡的主要因素。深入探究病理性心肌肥厚的分子机制，鉴定新的药物干预靶点，对研发药物及基因治疗有着极其重大的理论和实际意义。本研究发现去泛素化酶USP25在血管紧张素II（Ang II）及主动脉缩窄术（TAC）诱导的心脏组织中呈高表达。敲除USP25显著加剧了小鼠心肌肥大和纤维化，从而导致了鼠心功能恶化。机制上，我们揭示了USP25的第178位的半胱氨酸发挥去泛素化作用去除SERCA2a蛋白上的K48泛素链进而增加SERCA2a蛋白在细胞内的稳定性，提高了肌浆网的钙处理能力及心肌收缩力。因此，本研究不仅首次揭示了去泛素化酶USP25抗病理性心肌肥厚的作用，完善了USP25的生物学功能，也为基于SERCA2a这个治疗靶点提供了新的策略。
02
导师说
去泛素化酶参与蛋白质翻译后修饰，可以精准控制蛋白质的功能、定位和降解，在多种疾病的病理生理中发挥重要作用。课题组瞄准于去泛素化酶，阐明它们在心血管疾病中的作用和分子机制，并基于去泛素化酶进行创新药物的开发和优化。疾病该论文的研究成果给抗病理性心肌肥厚诱导的心衰药物治疗提供了全新的视角，为去泛素化酶USP25作为心血管疾病的治疗靶点打下了基础。该研究发表在2023年2月的Circulation Research期刊。
03
作者说
在提交毕业论文的这一刻，过往三年的博士生涯的点点滴滴不经涌上心头。在此，感谢我的博士生导师梁广研究员，您在科研上的悉心指导让我的博士课题顺利的开展，更是您勇于探索和业精于勤的精神让我在科研的道路上坚定的走下去。感谢王旭研究员，您在实验上的指导让我能收获了很多。这些宝贵财富，将使我终生受益！
读博或许是人生经历中不可或缺的一部分。在这三年里，从一名临床医生转身回到象牙塔成为一名学生，并专心致志从事基础科研是一件非常美妙的事情。科研需要勇于探索未知的精神，这也意味着科研不是一蹴而就。通过大量文献的阅读拓展在本领域的视野，严谨的规划实验并实施，针对实验数据进行仔细分析与讨论，只要坚持，这会是一个螺旋上升的进程，最终得出研究的结论。因此，科研不太会有什么无心插柳，都是努力过后的水到渠成。
科研需要一个强大的实验平台作为支撑，温医大近年来创建的各大实验平台给我们研究生提供了在科研上成长的舞台。在实验室里与师弟师妹们的精诚合作也让实验达到了事半功倍的效果。温医大那沁人心脾的校园风景四季景色各有千秋，也给研究生生涯描述上了绚丽的一笔。感谢温医大、药学院以及温附一院提供了如此卓越的平台，让众多学子能在这里成长，成才。
每当实验结束后，走在夜晚的希波克拉底桥上，仰望星空，繁星点点，照亮并指引着学子们坚定地前行，勇攀学术高峰！
学术成果
（1）首次报道在病理性心肌肥厚的情况下，心肌细胞中去泛素化酶USP25呈高表达状态。
（2）在Ang II和TAC诱导的病理性心肌肥厚中，USP25缺乏加重了心肌肥厚和心功能障碍，而体内过表达USP25改善了Ang II诱导的心肌肥厚和心功能不全。
（3）机制上，在病理性心肌肥厚进程中USP25与SERCA2a发生结合，并通过去除SERCA2a上的K48泛素链来维持SERCA2a蛋白的稳定性，进而提高了肌浆网的钙处理能力及心肌收缩力。
读博期间，围绕病理性心室重构的发病机制，以第一作者/通讯作者发表中科院1区SCI论文4篇。
温州医科大学研究生教育
