随着全球人口老龄化趋势的加剧，阿尔茨海默病（AD）作为一种常见的神经退行性疾病，其预防与治疗成为全球医学界关注的重点。近年来，关于硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）在AD发生发展中的作用逐渐受到重视。HSPG作为一种广泛分布于真核细胞表面的蛋白聚糖，能够与包括AD相关载脂蛋白E（APOE）在内的多种蛋白结合。特别是APOE的不同亚型（如ApoE4），其与HSPG的亲和力与AD的发生风险密切相关。肝素作为HSPG的一种高度硫酸化的形式，常用于抗凝治疗，但其对AD的潜在影响尚不清楚。
基于此，2024年10月，来自班纳AD研究所的Benjamin Readhead等在《Molecular Psychiatry》发表了题为“Heparin treatment is associated with a delayed diagnosis of Alzheimer’s dementia in electronic health records from two large United States health systems”的文章。该研究基于美国两个大型医疗系统的电子健康记录（EHR）数据，探究了肝素治疗与AD痴呆诊断延迟之间的潜在相关性，为AD的预防与治疗提供了新的思路。
该研究依据来源于纽约市的Mount Sinai医疗系统（MSHS）和Columbia大学医学中心（CUMC）的EHR系统。MSHS队列包括15183名患者，CUMC队列包括6207名患者。这些患者均至少接受了5年的观察，且在研究结束时年龄至少为65岁，并具有后续诊断为可能的AD痴呆的诊断代码或药物治疗证据。
该研究利用Cox比例风险回归模型对肝素治疗与AD痴呆诊断年龄之间的关系进行统计分析。模型控制了年龄、性别、合并症、随访时间和住院次数等潜在混杂因素。通过比较接受肝素治疗与未接受肝素治疗患者的AD诊断年龄，评估肝素治疗对AD诊断的潜在影响。
诊断延迟现象：在两个独立队列（MSHS和CUMC）中，本研究均观察到肝素治疗与AD痴呆诊断延迟之间的显著关联。在MSHS队列中，接受肝素治疗的患者AD痴呆诊断年龄平均延迟了1年（P<0.001）；在CUMC队列中，这一延迟现象同样显著（P<0.001）。这一发现提示：肝素治疗可能对AD痴呆具有一定的保护作用。
图1.肝素与AD诊断的相关性：基于肝素使用情况的MSHS和CUMC队列中AD诊断年龄的Kaplan–Meier生存曲线分析
为进一步验证这一发现，该研究进行了多元Cox比例风险回归分析。在控制了多种潜在混杂因素后，肝素治疗与AD痴呆诊断延迟之间的保护性关联依然显著。此外，该相关性在男性和女性患者中均得到了验证，表明肝素治疗对AD痴呆的保护作用具有普遍性。
基于以往的报道和本研究的结果，提示肝素可能作为APOE与内源性HSPG结合的竞争性抑制剂发挥作用。由于APOE的不同亚型与HSPG的结合亲和力与其对AD的风险密切相关（如ApoE4结合亲和力较高，风险也较高），因此抑制APOE与HSPG的结合可能有助于降低AD的发病风险。此外，肝素还可能通过其他途径（如抗炎、抗氧化等）对AD痴呆产生保护作用。
尽管该研究在样本量和统计分析方法上具有一定的借鉴意义，但仍有一些局限性。首先由于本研究依赖于EHR数据因此可能存在一定程度的偏倚和遗漏问题；其次由于不同医疗系统的EHR数据格式和质量可能存在差异，可能影响研究结果的普适性；最后，本研究未能直接验证肝素治疗对AD病理过程的直接影响，因此需要进一步开展基础实验和临床试验来深入探究其机制和应用前景。
综上所述，该研究通过大样本量EHR数据分析揭示了肝素治疗与AD痴呆诊断延迟之间的潜在相关性，为肝素类药物在AD预防与治疗中的应用提供了新的证据支持。尽管肝素并非直接针对AD的治疗药物，但其对AD痴呆诊断的延迟作用提示了其在AD预防中的潜在价值。未来可以通过进一步优化肝素类药物的结构和给药方式等手段提高其治疗效果并降低包括药物副作用等在内的风险，但要实现肝素类药物在AD临床中的应用，仍需进一步的基础实验和临床试验支持。
参考文献：
Readhead, B., Klang, E., Gisladottir, U. et al. Heparin treatment is associated with a delayed diagnosis of Alzheimer’s dementia in electronic health records from two large United States health systems. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02757-5
编译作者: VONVEY (Brainnews创作团队)
校审: 悟空 (Brainnews编辑部)
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