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科学家们一直认为，大脑中的神经元是控制我们睡眠和觉醒状态的主导力量。然而，最近的研究却揭示了另一种神秘的“幕后力量”——星形胶质细胞。尽管它们在大脑中数量庞大，却不直接参与信息传递，因此过去一直被视为“配角”。但这些默默无闻的细胞不仅与神经元有着密切的结构连接，其功能也远比我们想象的复杂。越来越多的证据表明，星形胶质细胞也是调控睡眠的“积极参与者”。这些发现让科学家们重新审视经典的睡眠理论，思考星形胶质细胞在其中的重要地位，而星形胶质细胞是如何具体介入并影响特定的神经环路，仍然是个尚未破解的谜题。
2024年11月4日，浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心虞燕琴教授与段树民院士在国际知名期刊Advanced Science上发表了题为“Adenosine‐Dependent Arousal Induced by Astrocytes in a Brainstem Circuit”的研究成果。该研究首次揭示了脑干面神经旁核（parafacial zone, PZ）内的星形胶质细胞通过细胞外腺苷促进和维持觉醒的独特作用，并在神经环路水平阐明了其潜在机制。
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PZ位于脑干延髓的面神经背外侧，是调控非快速眼动（non-rapid eye movement, NREM）睡眠的重要脑区。既往的研究发现，激活PZ的GABA能神经元能够促进NREM睡眠。但是我们并不知道PZ脑区的星形胶质细胞是否也参与睡眠-觉醒行为的调控。因此，该团队首先通过光纤记录技术观察了PZ的星形胶质细胞在自然的睡眠-觉醒中的钙活动变化，发现PZ星形胶质细胞在睡眠向觉醒的转换期间表现出状态依赖性的钙活动升高。通过化学遗传学和光遗传学操控手段，激活PZ的星形胶质细胞能够延长觉醒时间，维持觉醒状态，同时抑制从觉醒向NREM睡眠的转换；反之，特异性降低PZ星形胶质细胞的钙活动则能明显缩短小鼠在活跃期的觉醒时长，使觉醒向NREM睡眠的转换显著增加。表明PZ的星形胶质细胞在觉醒的诱导和维持中发挥着关键作用。
进一步研究发现，PZ的星形胶质细胞的激活特异性地通过ATP水解，而非平衡核苷转运蛋白介导的转运途径，引起细胞外腺苷水平的升高，腺苷通过激活A1受体促进觉醒。不同于腺苷在BF和皮层中经典的睡眠稳态调节作用，团队发现在PZ脑区，腺苷发挥着促觉醒的独特作用。表明星形胶质细胞可能通过不同机制对睡眠和觉醒产生区域特异性的影响。在神经机制方面，团队发现PZ的星形胶质细胞的激活通过抑制投射至臂旁核的促进NREM睡眠的PZGABA神经元的GABA释放，从而诱导觉醒。
该研究为理解星形胶质细胞在睡眠-觉醒中的生理作用及其对睡眠-觉醒环路的影响机制提供了新的见解。此外，由于PZ 脑区在啮齿类动物和人类中具有区域保守性，该研究可能为治疗慢性失眠等睡眠障碍疾病提供了新的靶点。
图 PZ 星形胶质细胞在睡眠-觉醒中作用的分子和神经环路机制的模式图
浙江大学脑科学与脑医学学院、双脑中心虞燕琴教授与段树民院士是该文的共同通讯作者，朱雨薇博士、麻佳乐同学和李玉兰博士是共同第一作者。该研究工作得到了浙江大学脑科学与脑医学学院李晓明教授、孙丽副教授、刘怿君副教授、浙大城市学院的曾玲晖教授以及上海交通大学医学院的仇子龙教授等的大力支持。此外，冯翔博士、邵育锦、谷梦阳和谭雷也对该研究做出了重要贡献。该研究工作主要受科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金重大项目、浙江省自然科学基金重点项目等资助。
Neuron：浙江大学段树民/虞燕琴团队揭示大脑调控攻击行为性别差异性的神经环路机制
NSR：浙江大学虞燕琴/段树民/杨鸿斌课题组揭示调控恐惧防御行为的新神经环路机制
Neuron：浙江大学段树民院士与虞燕琴教授团队找到大脑控制“愤怒”与“攻击”的新开关
eLife：虞燕琴/段树民等揭示星形胶质细胞调控恐惧记忆的新机制
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202407706Zhu Y, Ma J, Li Y, Gu M, Feng X, Shao Y, Tan L, Lou HF, Sun L, Liu Y, Zeng LH, Qiu Z, Li XM, Duan S, Yu YQ. Adenosine-Dependent Arousal Induced by Astrocytes in a Brainstem Circuit. Adv Sci (Weinh). 2024 Nov 4:e2407706. doi: 10.1002/advs.202407706. Epub ahead of print. PMID: 39494592.
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来源：浙江大学双脑中心、虞燕琴/段树民课题组
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