来源：丁香学术
中国科学院院士饶子和教授主要致力于对与人类感染相关或具备重要生理功能的蛋白质及病毒的三维结构展开研究，同时也投身于创新药物治疗的开发工作。截至目前，饶教授已在国际科学期刊发表经同行评审的论文达 335 篇，被引用次数超过 12,000 次。饶院士在结构生物学领域收获了一系列关键的原创性研究成果，其主要研究方向聚焦于与重要病毒以及人类重大疾病相关的蛋白质结构、功能和创新药物研发。他在对 HIV 病毒、SARS 病毒、禽流感病毒以及膜蛋白的三维结构与功能的研究中成果颇丰，尤其在禽流感病毒聚合酶的研究上实现了重大突破，率先展现了流感病毒聚合酶关键部分 PA 亚基与 PB1 多肽复合体的精细三维结构，这为抗流感病毒药物提供了绝佳靶点。此外，在 SARS、乙型/丙型肝炎、HIV 的靶点蛋白和配体分子相互作用方面，饶院士也取得了令人欣喜的进展，为药物创新以及结构生物学研究的发展贡献了积极力量。2024 年至今，饶子和院士研究团队已在 Nature、Cell、Science 等国际著名科学期刊发表 14 篇高质量论文，下面让小编带大家学习下饶院士在分子生物物理与结构生物学领域的多项研究成果！
第一篇
2024 年 7 月 3 日，南开大学生命科学学院贡红日教授、饶子和院士等人在 Nature 期刊上发表题为「Inhibition of M. tuberculosis and human ATP synthase by BDQ and TBAJ-587」的文章，该文章研究了 BDQ 和 TBAJ - 587 对结核分枝杆菌（Mtb）和人 ATP 合酶的抑制作用机制，通过解析相关的低温电子显微镜（cryo - EM）结构，为开发新型抗结核药物提供了结构基础，有助于理解两种 ATP 合酶在药物结合模式上的异同，为合理设计抗结核药物提供依据。
关键发现
结核分枝杆菌 ATP 合酶的结构与性质：通过基因工程手段将结核分枝杆菌 ATP 合酶基因簇插入耻垢分枝杆菌基因组并敲除原有基因簇，成功表达并纯化出结核分枝杆菌 ATP 合酶。其结构通过 cryo-EM 确定，与耻垢分枝杆菌 ATP 合酶有相似的结构特征和自动抑制机制，但水解活性更低。
BDQ 与结核分枝杆菌 ATP 合酶的作用机制：BDQ 结合在结核分枝杆菌 ATP 合酶的领先位点、仅 c 位点和滞后位点，与亚基 a 和 c 环相互作用，喹啉基和二甲氨基单元与蛋白质广泛接触。其结合诱导了全球构象变化，通过阻塞转子旋转和阻止离子穿梭来抑制 ATP 合酶活性。临床分离株中对 BDQ 的耐药与特定残基突变有关。
TBAJ - 587 的作用机制：TBAJ - 587 与 BDQ 有相似的作用模式，在结核分枝杆菌 ATP 合酶上结合位置相同，与相关残基有类似的接触方式，但其药理学特性更优，如亲脂性更低、心血管风险更小等。
BDQ 与人类 ATP 合酶的作用机制：BDQ 也抑制人线粒体 ATP 合酶，结合位点与在结核分枝杆菌 ATP 合酶上的领先位点相似，喹啉基单元与人类酶广泛接触。TBAJ - 587 同样抑制人 ATP 合酶，但亲和力比 BDQ 低约十倍。
结论：本研究为开发新型抗结核药物提供了结构基础，有助于理解结核分枝杆菌和人 ATP 合酶在 BDQ 结合模式上的异同，为设计副作用更小、抗耐药性更好的抗结核药物提供了机会。
第二篇
2024 年 7 月 3 日，上海科技大学免疫化学研究所杨海涛教授、清华大学饶子和院士等人在 Cell 期刊上发表题为「TMPRSS2 and glycan receptors synergistically facilitate coronavirus entry」的文章，该文章研究了新冠病毒 HCoV - HKU1 进入宿主细胞过程中，跨膜丝氨酸蛋白酶 2（TMPRSS2）和糖蛋白受体（sialoglycan）的协同作用机制。通过解析不同状态下 HCoV - HKU1 刺突蛋白（spike）的低温电子显微镜（cryo - EM）结构，深入了解病毒与宿主细胞相互作用的分子机制，为开发针对冠状病毒感染的治疗方法提供理论基础。
关键发现
HCoV - HKU1C 刺突蛋白不同状态的结构：此项研究借助冷冻电镜技术，对 HCoV - HKU1 刺突蛋白在无活性状态、糖蛋白激活状态以及功能锚定状态下的诸多结构进行了解析。
TMPRSS2 与刺突蛋白的相互作用机制：TMPRSS2 通过其丝氨酸蛋白酶结构域与刺突蛋白 RBD 的特定插入子结构域（residues 490 - 563）相互作用，但不与蛋白酶催化中心结合。
HCoV - HKU1 的保守受体识别机制：解析了 HCoV - HKU1A 刺突蛋白与 TMPRSS2 和 9 - O - Ac - Sia 结合的结构，与 HCoV - HKU1C 刺突蛋白在相同构象下的结构相似，但存在一些关键残基的差异。通过对关键残基的突变和结合实验验证，不同基因型的 HCoV - HKU1 在蛋白质受体和糖蛋白受体识别上采用高度保守的机制。
结论：本研究为理解冠状病毒进入宿主细胞过程中的病毒 - 宿主相互作用提供了重要的结构信息，为抗体设计和药物研发提供了基础，针对 TMPRSS2 和 sialoglycan 结合位点的联合治疗可能具有抗病毒效果。同时指出需要进一步研究其他冠状病毒中是否存在类似机制以及验证 HCoV - HKU1 的潜在宿主范围。
第三篇
2024 年 9 月 13 日，中国科学院院士、清华大学教授、上海科技大学特聘教授饶子和与中国食品药品检定研究院胡忠玉研究员等人在 Science 期刊上发表题为「Inherent symmetry and flexibility in hepatitis B virus subviral particles」的文章，该文章解析了乙肝病毒表面抗原（HBsAg）在亚病毒颗粒（SVP）中的近原子分辨率结构，揭示了其组装规则、结构适应性以及与病毒衣壳的相互作用，为理解乙肝病毒的结构、组装机制以及病毒与宿主相互作用提供了重要基础。
关键发现
确定了 HBsAg 的 3.7 Å 近原子分辨率结构，为 226 个氨基酸的小膜蛋白，包含两个跨膜螺旋（TH1 和 TH2）、四个膜嵌入 α 螺旋（EH1 - EH4）和两个膜侧环（CL 和 LL）。
HBsAg 可形成同源二聚体，二聚体由多个区域共同参与界面形成，维持结构稳定，有特定氨基酸残基相互作用。二聚体可进一步组装成三聚体和两种四聚体形式，TH1 参与二聚体间及寡聚化过程，不同形式使刺突分布不同。
病毒粒子形成中，HBsAg 的 N -末端 TH1 穿透膜，介导二聚体的三聚体和两种四聚体寡聚化，TH1 的 N -末端有不同暴露情况。部分关键氨基酸参与 HBsAg 的一种特定结构（i - preS1）和胞质环与核衣壳在病毒包膜时的相互作用。
结论：该研究为理解乙肝病毒的结构和组装机制提供了重要的结构信息，有助于解决乙肝病毒研究中的一些关键问题，如不规则 SVP 和完整病毒粒子的结构表征、与病毒受体的结合方式以及抗体识别模式等。
第四篇
2024 年 9 月 11 日，上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆教授和饶子和院士等人在 Nature 期刊上发表题为「A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption」的文章，该文章发现了大脑到肠道的信号控制肠道脂肪吸收的机制，揭示了背侧迷走神经核（DMV）在肠道脂肪吸收中的关键作用，以及通过调节 DMV -迷走神经-空肠轴来控制脂肪吸收的途径，为肥胖和代谢疾病的治疗提供了新的潜在策略。
关键发现
通过化学遗传学和病毒注射技术，发现抑制 DMV 神经元可减少肠道脂肪吸收，导致体重减轻；激活 DMV 则增加脂肪吸收和体重增加。
发现天然化合物葛根素（puerarin）可模拟 DMV - 迷走神经通路的抑制，减少脂肪吸收。通过光亲和化学方法和冷冻电镜技术，揭示了葛根素与 GABRA1 受体的变构调节位点结合，且条件性 Gabra1 敲除可消除葛根素诱导的肠道脂肪减少。
表明 DMV - 迷走神经轴通过影响空肠微绒毛长度来控制肠道脂肪吸收，抑制 DMV 或使用葛根素会缩短微绒毛长度，减少脂肪吸收，而激活 DMV 则会延长微绒毛长度。
结论：该研究该研究发现了大脑（DMV）到肠道（空肠）存在控制脂肪吸收的通路，DMV 神经元的活动通过影响空肠微绒毛长度来调节肠道脂肪吸收。葛根素可通过结合 GABRA1 受体抑制 DMV - 迷走神经通路，从而减少脂肪吸收，为肥胖治疗提供了潜在的药物靶点。
第五篇
2024 年 1 月 18 日，河南农业大学动物医学院张改平院士、清华大学饶子和院士等人在 PNAS 期刊上发表题为「A universal design of restructured dimer antigens: Development of a superior vaccine against the paramyxovirus in transgenic rice」的文章，该文章针对疫苗研发面临的挑战提出「头 - 尾」二聚体疫苗模型，通过转基因水稻胚乳表达系统开发针对副粘病毒的疫苗。结构分析显示重组的血凝素-神经氨酸酶（HN）形成特殊四聚体，免疫实验表明其比原始 HN 及传统商业疫苗能更好地暴露关键表位，引发更快更强的免疫反应。低剂量的重组抗原即可完全保护鸡免受病毒致命挑战，证明其安全、有效、低剂量有用且廉价，为高效疫苗开发提供了植物平台和简单模型。
第六篇
2024 年 3 月 6 日，中国科学院上海药物研究所柳红研究员、上海科技大学饶子和院士等人在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊上发表题为「Structure-based design of pan-coronavirus inhibitors targeting host cathepsin L and calpain-1」的文章，文章主要介绍了为应对冠状病毒感染开发泛冠状病毒抑制剂的研究。通过基于结构的药物设计合成了两种化合物，它们能双重抑制宿主组织蛋白酶 L（CTSL）和钙蛋白酶 - 1（CAPN1）。解析了相关复合物的晶体结构，明确结合模式。经研究发现，这两种化合物在体外对多种冠状病毒有广谱抗病毒活性，对 SARS - CoV - 2 及其变异株效力显著，可能通过阻断病毒进入发挥作用。它们在体内有良好药代动力学特性和安全性，在相关小鼠模型中对 SARS - CoV - 2 XBB 1.16 变异株及 HCoV - OC43 感染有抗病毒效力，还在巨噬细胞和小鼠肺炎模型中显示出抗炎效果，是有潜力的药物候选物，为开发相关抑制剂提供了新思路。
第七篇
2024 年 3 月 20 日，清华大学饶子和院士和上海科技大学张兵副研究员等人在 Science Advances 期刊上发表题为「Molecular basis for substrate transport of Mycobacterium tuberculosis ABC importer DppABCD」的文章，文章报道了结核分枝杆菌（Mtb）双功能 ABC 转运蛋白 DppABCD 在无底物（apo）、底物结合和 ATP 结合三种状态下的冷冻电镜结构，揭示了其独特的组装模式和底物转运机制。DppABCD 由脂蛋白 DppA 和转运体 DppBCD 组成，在无底物状态下，DppA 通过铰链区和 N -叶直立在 DppBCD 上，其脂质锚定对复合物的稳定组装至关重要。底物结合状态下，DppA 的 C -叶旋转，结合的四肽促进 ATP 酶活性。ATP 结合状态下，DppD 的两个 NBDs 形成闭合结构，底物结合位点暴露于周质侧，P1 环插入 DppA 的凹槽促进底物释放。研究还提出了 DppABCD 介导的底物转运工作模型，包括静息、预转运和催化中间三个状态，符合经典的交替通路机制。这些发现为理解 ABC 转运蛋白中 SBP（底物结合蛋白）及其转运体的组装和底物释放机制提供了重要见解，也为开发针对该系统的抗结核药物提供了依据。
第八篇
2024 年 3 月 15 日，上海科技大学张璐研究员、饶子和院士等人在 Nature Microbiology 期刊上发表题为「Structural analysis of phosphoribosyltransferase-mediated cell wall precursor synthesis in Mycobacterium tuberculosis」的文章，文章报道了结核分枝杆菌（Mtb）中膜结合的磷酸核糖转移酶（PRTase）Rv3806c 在供体（PRPP）和受体（DP）结合状态下的冷冻电镜结构。Rv3806c 在脂质环境中为三聚体，具有类似对羟基苯甲酸-聚异戊二烯转移酶基因（UbiA）超家族的折叠结构。每个原体由两个螺旋束组成，DP 和 PRPP 分别结合在膜内和膜外的腔中。研究通过突变和功能分析揭示了 Rv3806c 的催化机制，提出了通过反转机制进行磷酸核糖转移的模型。此外，Rv3806c 的突变与乙胺丁醇（EMB）耐药相关，棕榈酰 - 油酰 - 磷脂酰甘油（POPG）结合位点与临床 EMB 耐药突变相关。这些发现为 Mtb 细胞壁前体生物合成提供了结构基础，有助于抗结核药物的开发。
第九篇
2024 年 5 月 30 日，中国科学院生物物理研究所饶子和院士、陈瑜涛副研究员在 Nature Communications 杂志期刊上发表了题为「Structural insights into the DNA topoisomerase II of the African swine fever virus」的文章，该研究使用冷冻电镜（cryo - EM）、X 射线晶体学和生化分析等方法，对非洲猪瘟病毒（ASFV）编码的 II 型拓扑异构酶 pP1192R 进行结构和功能研究。确定了 pP1192R 在不同构象状态下的结构，包括 pP1192R - dsDNA 复合物的冷冻电镜结构以及 ATP 酶结构域与腺苷 - 5′-（β，γ- 亚氨基）三磷酸（AMPPNP）和腺苷二磷酸（ADP）复合物的晶体结构，并证实其体外酶活性。pP1192R 与真核生物拓扑异构酶 II（Topo II）虽氨基酸序列相似度低，但结构相似。其结构包含 GHKL、传感器（Transducer）等多个亚结构域，通过分析其与 DNA 的相互作用以及不同构象下的变化，阐述了其催化机制，包括 G - segment（DNA 双链中的一段）切割、T - segment（DNA 双链中的另一段）转运和 G - segment 重新连接等过程。还发现 pP1192R 倾向于结合 DNA 交叉区域，并通过分子对接预测了一些潜在抑制剂。这些结果为病毒 II 型拓扑异构酶的基本机制提供了见解，有助于理解其进化轨迹，为非洲猪瘟的防治提供潜在策略。
第十篇
2024 年 3 月 28 日，上海科技大学免疫化学研究所张兵副研究员、饶子和院士等人在 Nature Structural & Molecular Biology 期刊上发表题为「An oligopeptide permease, OppABCD, requires an iron–sulfur cluster domain for functionality」的文章。该研究利用冷冻电镜技术确定了结核分枝杆菌（Mtb）中寡肽通透酶 OppABCD 在不同状态下的高分辨率结构，包括静息态、寡肽结合的预转移态、腺苷 - 5′-（β，γ- 亚氨基）三磷酸（AMPPNP）结合的预催化中间态和 ATP 结合的催化中间态。OppABCD 由底物结合蛋白 OppA、跨膜亚基 OppB 和 OppC 以及含两个核苷酸结合结构域（NBDs）的 ATP 酶 OppD 组成。研究发现 OppD 的两个 NBDs 之间存在一个功能性必需的 [4Fe–4S] 簇结合结构域。通过这些结构研究，揭示了 OppABCD 的寡肽识别和转运机制，探讨了 OppABCD 对不同寡肽的识别偏好等，为理解 ABC 转运蛋白的底物转运机制提供了新视角。
第十一篇
2024 年 9 月 3 日，上海科技大学张璐研究员、饶子和院士等人在 PNAS 期刊上发表了题为「Cryo-EM structures of a mycobacterial ABC transporter that mediates rifampicin resistance」的文章，该研究聚焦于结核分枝杆菌（Mtb）中可介导利福平耐药的 ABC 转运蛋白 Rv1217c - 1218c，通过多种实验技术确定了其在不同状态下的冷冻电镜（cryo - EM）结构，提供了 Rv1217c - 1218c 的结构基础，有助于理解 ABC 转运蛋白的 ATP 驱动构象变化和利福平结合位点，为对抗利福平耐药提供了新的思路和潜在靶点，如阻断周质门和关键氨基酸位点。同时，为进一步研究 ABC 转运蛋白的转运机制和工作模型提供了重要依据。
第十二篇
2024 年 10 月 4 日，南开大学郭宇教授，饶子和院士等人在 Nature Communications 期刊上发表题为「Self-assembling nanoparticle engineered from the ferritinophagy complex as a rabies virus vaccine candidate」的文章，该研究利用人铁蛋白重链（FTH1）和核受体辅激活因子 4（NCOA4）的铁蛋白吞噬复合物设计出通用的铁蛋白-适配器递送平台，解决了铁蛋白基疫苗面临的挑战。通过冷冻电镜解析复合物结构，设计并筛选出对铁蛋白结合亲和力显著提高的 16 氨基酸 Fagy - tag 肽。将狂犬病病毒（RABV）糖蛋白的 G 结构域 III（GDIII）与铁蛋白纳米颗粒结合构建出自组装疫苗。该疫苗具有高纯度、稳定性和免疫原性，能在小鼠体内诱导高效免疫反应，单剂量即可保护小鼠免受狂犬病病毒攻击，为开发针对多种病原体的疫苗提供了潜在策略。
第十三篇
2024 年 10 月 8 日，中国科学院生物物理研究所饶子和院士、陈瑜涛副研究员在 Nature Communications 期刊上发表了题为「Structural and functional insights into the T-even type bacteriophage topoisomerase II」的文章，文章通过在大肠杆菌中表达和纯化 T4、T6 噬菌体拓扑异构酶 II 亚基，制备不同状态复合物，利用冷冻电镜和晶体学方法确定多种结构。这些结构包括 T4 和 T6 的无底物中央结构域、DNA 结合中央结构域等不同状态结构。揭示了 T - even 型噬菌体 Topo II 的结构和功能，为理解其机制提供了详细信息，对其进化研究有参考价值，还有助于开发相关抑制剂。
第十四篇
2024 年 6 月 25 日，上海科技大学饶子和院士、华东师范大学蒋雪峰教授在 Structure 期刊上发表了题为「De novo design of SARS-CoV-2 main protease inhibitors with characteristic binding modes」的文章，文章围绕 SARS-CoV-2 主蛋白酶（Mpro）展开，鉴于新冠疫情的影响以及现有药物面临的耐药性挑战，研究团队基于结构设计了一系列新型抑制剂。通过对抑制剂结构的合理设计与合成，包括以 DHMPK 为骨架、探索不同卤素弹头及取代基等，利用酶学测定法筛选并结合 X 射线晶体学解析复合物结构，确定了多种化合物与 Mpro 的结合模式及在不同位点的相互作用，最终获得了具有较强抑制活性的抑制剂，为 SARS-CoV-2 及其他病原体的半胱氨酸蛋白酶抑制剂开发提供了新线索和思路。
【2401】论文写作干货资料（100 页）
【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总（60 页）
【2403】2024 最新最全影响因子（20000+ 期刊目录）
