细胞因子风暴概述

什么是细胞因子风暴？

    细胞因子释放综合征（CRS）是一种全身性炎症反应，可由多种因素触发，包括感染性疾病和非感染性疾病，以及某些免疫治疗药物。虽然促炎细胞因子过度释放或失控释放这些常见概念已经很清楚，但目前还未定义细胞因子风暴的组成。目前研究领域包括探究参与细胞因子风暴的分子机制、细胞因子风暴对发病机制的影响，以及当细胞因子风暴开始能够停止或减弱它的治疗干预。

    细胞因子释放综合征（CRS）在1990年代初使用，那时用在T细胞抗体CD3（OKT3）作为实体瘤器官移植免疫抑制剂的研究中。“细胞因子风暴”在1993年首次用于描述调节移植物抗宿主病开始发病，这种疾病的特征是免疫系统的强大激活。细胞因子释放综合征是T细胞相关的免疫治疗最常见的副作用之一，其症状通常在服用非蛋白类抗癌药后观察到。

图 1.参与炎症过程的细胞类型和细胞因子。 大量分泌各种细胞因子能够募集更多的免疫细胞，导致失控的炎症过程。

细胞因子风暴标记物

表1.细胞因子风暴谱

       细胞因子和趋化因子在病毒感染期间的免疫学和免疫病理学中发挥了重要作用（表 1）。当感染的细胞发生凋亡或坏死时，炎症调节物质的释放会引发多种应答。与细胞因子风暴相关的炎症从局部开始，通过循环扩散到全身。炎症相关、抗病毒相关和凋亡相关的基因表达上调，伴有大量免疫细胞浸润和组织损伤。清除感染和组织损伤后，接下来是修复过程，最终炎症消退和恢复组织稳态。当严重的炎症损害局部组织结构时，愈合伴随着纤维化增生，并可导致持续器官功能障碍。

    反应快速且协调良好的先天免疫应答是抵御病毒感染的第一道防线，但失调的过度免疫应答会导致免疫病理表现。急性肺损伤（ALI）是肺泡环境和循环系统中细胞因子风暴导致的结果。它最常见于疑似的或已证实的肺部或其他器官感染。病原体引起的肺损伤可以发展成更严重的急性肺损伤，称为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。细胞因子风暴和其后的急性呼吸窘迫综合征是许多免疫活性分子联合作用的结果。

    促炎细胞因子（IFNα、IFNγ、IL-1B、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNFα、TGFβ）、免疫抑制细胞因子（IL-4和IL-10）和趋化因子（CXCL10、CCL2、CXCL8、CXCL9、CCL3、CCL5） 的循环水平升高加剧了SARS和COVID-19患者的肺部炎症和广泛的肺损伤，以及MERS-CoV感染。细胞因子风暴涉及mTOR通路和JAK通路，以及Th1细胞和Th17细胞的激活。它还会导致Th2细胞免疫类型的免疫抑制。

C反应蛋白（CRP）水平与细胞因子风暴

    根据其生物学特性，C反应蛋白被归类为急性炎症蛋白。在炎症部位或感染部位，它的急性期表达猛增到1000倍。免疫系统的起始信号导致CRP的合成和分泌，主要由肝细胞完成。CRP也可以由巨噬细胞、内皮细胞和脂肪细胞合成。CRP是一种同源五聚体蛋白，属于五聚体蛋白家族。作为可溶性先天免疫系统的一部分，CRP是模式识别分子。在钙环境下，它先与微生物多糖如磷酸胆碱（PCh）结合。然后，CRP与C1q蛋白复合物结合，激发先天免疫系统的补体通路。CRP还与其他配体结合，如染色质、组蛋白和小核糖核蛋白颗粒。在与这些配体结合后，它与吞噬细胞上的Fc-γ（Fcy）受体结合，开始消除配体。

    在对炎症、损伤和感染的应答中，CRP水平显著增加.。在炎症结束后，细胞因子如IL-1B、IL-6、和IL-17发出信号，激发肝细胞中编码CRP的基因转录。越来越多的证据表明CRP在炎症过程中具有功能性作用。CRP浓度升高被用作炎症过程的诊断标记物。即使CRP在这种炎症发挥了作用，持续的高CRP水平也可能是高水平炎症或高水平细胞因子风暴的标志。

    Melody等人评估了用嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法治疗的B细胞淋巴瘤患者的CRP水平和铁蛋白水平。他们分析了因CAR-T相关毒性而需收入重症监护室（ICU）的患者与非重症监护患者的对比。他们发现，所有被收入ICU的13名患者都出现了CRS症状，并且CRP水平升高（>20 mg/L），与健康人约8毫克/升的血清CRP水平相比，这被认为是显著升高。Wu 等人 研究了57例H7N9禽流感患者的细胞因子谱。他们发现，CRP水平高的患者都有预后不佳。他们还观察到IL-6、IL-17A和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）这些细胞因子水平与CRP水平升高呈正相关。这些和其他最近的研究表明，CRP水平的增加可以作为CRS的一个可靠标记物。

细胞因子风暴中的细胞类型

    先天免疫系统是抵御病原体的第一道防线。该系统包括多种细胞类型，包括中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞。这些细胞的作用是识别病原体，释放细胞因子，并通过吞噬作用根除病原体。其他先天免疫系统细胞包括树突状细胞、NK细胞和T细胞的γ-δ亚群。这些细胞通过识别外来抗原和分泌启动后天免疫系统的细胞因子来对病原体做出应答。

    尽管后天免疫系统和先天免疫系统都可能参与了细胞因子风暴，但先天细胞最常与CRS发病机理相关。先天细胞，包括中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞，在产生细胞因子风暴中起着重要作用。中性粒细胞负责产生纤维网络，该网络可加速细胞因子的产生和血栓的形成。在细胞因子风暴期间，巨噬细胞可被激活，过度分泌炎性细胞因子，导致严重的组织损伤[1, 30]。细胞因子风暴中过量的IL-6可以介导NK细胞的细胞溶解功能，增长炎症和降低穿孔素/颗粒酶产量。在细胞因子风暴中，适应性受试者的Th1细胞可以诱导炎症应答增加。这种炎症应答包括干扰素-γ的过度产生和巨噬细胞的激活增加。在某些病例中，我们知道CAR-T细胞疗法会在癌症患者中诱导细胞因子风暴，这表明细胞溶解性T细胞有启动CRS的能力。

用于细胞因子风暴的研究工具

    细胞因子作为炎症过程或疾病进展的指示物，它们的释放在体内实验和体外实验都是调节细胞应答的方法。由于它们是分泌的，可以在血清、血浆和细胞培养上层液中检测到。酶联免疫吸附测定（ELISA）仍然是细胞因子检测的金标准，并可以定量细胞因子风暴中的某些因子。此外，关键的调节性细胞因子和其他免疫调节靶点可以使用酶联免疫吸附测定的创新型替代方法来定量： Invitrogen ProQuantum高灵敏度免疫测定法。

    由于细胞因子风暴的诱导有许多不同的原因和病理条件，并且并非所有细胞因子释放的综合征都引起相同的病理细胞因子谱，因此分析更广泛的免疫调节标记物水平，以获得患者免疫状态的更完整信息，这是非常有意义的。为了研究更广泛的生物标记物、获得CRS中更全面的生物标记物表现，建议使用多重方法，如Invitrogen ProcartaPlex Panels 。例如， nvitrogen Immune Monitoring 65-Plex Human ProcartaPlex Panel是一个预混的多重免疫测定试剂盒，使用Luminex xMAP技术测量65种蛋白质靶标，包括细胞因子、趋化因子和生长因子。

    研究免疫应答的另一种方法是使用相关RNA靶标的多重分析来监测病理相关基因表达谱的变化。Invitrogen QuantiGene Plex Gene Expression Assay是一种快速、高通量的解决方案，可以在96孔板或384孔板的单个孔中同时测量多达80个有关的基因。还有特别推荐的是使用实时PCR分析基因表达 ，能够更仔细地观察相关靶标，并生成高质量的数据，用于广泛的研究。
 

炎症结束

    感染消除后，炎症应答的结束时很有必要的，使受影响的组织恢复稳态。这一过程包括释放促消炎因子，可阻止粒细胞迁移，并增加白细胞凋亡（表 2）。巨噬细胞通过促消炎分子重编程的方式参与机能恢复和炎症消退作用。抗炎分子能够阻断白细胞募集、内皮细胞激活和血管通透性增加，而促消炎分子通过释放内源性分子来改变炎症过程，这些内源性分子可影响信号通路、细胞相互作用和炎症开关。这一过程可包括：终止效应白细胞浸润、调节细胞因子水平、刺激巨噬细胞诱导中性粒细胞凋亡，重编程巨噬细胞从经典激活状态到交替激活状态以及产生抗炎分子。促消炎分子包括生物活性脂质、某些肽、气体调节、嘌呤、神经调节剂和活性氧（ROS）。而且，炎症通过募集吞噬细胞促进组织损伤部位的修复。这种修复过程也可以包括：交替激活的巨噬细胞，建立新的血液供应，促进上皮细胞和成纤维细胞的增殖。纤维蛋白原也从炎性血管中漏出，为这些细胞提供支架。
 

表 2.终止炎症并促进受损组织恢复内稳态的促消炎调节分子。

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