In vivo DNA replication dynamics unveil agingdependent replication stress
期刊: Cell（IF=45.5）
【核心内容】 |
近日，Cell在线发表瑞士日内瓦大学Thanos D. Halazonetis教授团队主导的一篇研究论文，揭示了衰老如何影响DNA复制起始的动态过程。
通过比较年轻与老年小鼠的复制起始位点，研究强调了ATR在调控这一过程中的关键角色。此外，虽然ATR抑制剂能够恢复复制效率，但其引发的肝脏炎症则提示了衰老相关复制压力的复杂性。这些发现为理解衰老机制提供了新的视角，也对开发干预策略以应对与衰老相关的疾病具有潜在的应用价值。
重点：
1.部分肝切除术可在小鼠肝脏中进行DNA复制起始位点的体内测绘。
2.大多数起始位点位于表达基因的上下游10–50 kb处。
3.随着年龄的增长，起始位点的启动减少，由ATR检查点介导。
4.ATR抑制剂能恢复老鼠的起始位点启动，但会导致肝脏炎症。
小结：
研究显示，基因组复制受多种因素影响，包括发育信号、基因毒性压力和衰老。研究人员监测了年轻和老年小鼠在部分肝切除后肝脏再生中的DNA复制起始动态。年轻小鼠的起始位点明确，大多数位于表达基因的上下游，且这一位置在人体细胞中也得到了保留。老年小鼠虽然显示相同的复制起始位点，但起始效率低下，伴随复制压力反应。使用ATR检查点激酶抑制剂可以完全恢复老年小鼠的起始效率，但也引发炎症反应，且对肝细胞进入细胞周期的影响不显著。这些发现揭示了衰老相关的复制压力以及ATR在缓解这一压力引发的炎症中的重要作用。
衰老的本质与机制：衰老是什么？
衰老是生物体在时间推移中经历的自然过程，涉及细胞和组织的结构和功能逐渐退化。其机制包括基因损伤、细胞凋亡、端粒缩短、氧化压力等多种因素。这些变化最终导致生理功能下降和疾病易感性增加，探索这些机制可以帮助我们理解衰老的本质和潜在的干预方法。
导致衰老的原因：DNA损伤与衰老的关联
目前，科学界普遍认为，随着年龄的增长，细胞内的基因突变和DNA损伤是导致衰老的一个重要原因。这些损伤可能源于外部环境（如辐射、化学物质）和内部因素（如代谢过程）。在细胞分裂过程中，DNA需要复制，任何损伤如果未能及时修复，可能导致功能异常和细胞衰老。
研究的核心发现：肝脏的特殊性
作为代谢中心，肝脏是研究衰老机制的理想模型，因为其再生能力很强，而且其细胞增殖频率适中。在年轻小鼠与老年小鼠的实验中，科学家观察到肝细胞的DNA复制效率显著不同。年轻小鼠的肝脏在细胞再生时，DNA复制起始点明晰且有效，而老年小鼠的肝脏则出现复制应激，DNA复制效率低下。
非编码DNA损伤与衰老
研究发现，非编码DNA损伤在增殖缓慢的组织中更容易积累。这些损伤往往未被检测，随着时间的推移，逐渐影响细胞的分裂和功能。由于肝脏细胞的再生频率较低，这种隐匿性的损伤尤其显著，作者猜测这会导致细胞功能退化，推动衰老进程。
他们发现，诱导衰老的不是隐性DNA损伤本身，而是细胞对这种损伤的反应。在衰老过程中积累的隐性DNA损伤可能不会影响静息细胞的功能和存活率。相反，当细胞在DNA复制应激的条件下试图复制其DNA时，可能会发生细胞衰老。如果有可能在细胞进入S期之前修复隐性DNA损伤，那么也许可以预防衰老的某些方面。
关键机制与潜在新途径：ATR检查点的作用
ATR检查点是细胞DNA损伤应答机制的重要组成部分，负责检测复制应激并启动修复过程。研究显示，抑制ATR检查点可以部分恢复老年小鼠的DNA复制效率，但同时也引发炎症反应，这表明年龄相关的复制应激与细胞炎症之间存在复杂的相互作用。
总结与未来展望
简言之，基因组复制时需要多个起点，以确保细胞正常发育和健康老化。研究人员用不同方法找出这些起点的位置，虽然结果不完全一致。通过研究再生小鼠的肝脏，发现年轻小鼠的起始位点启动效率高，但老年小鼠的效率低，这与DNA损伤反应有关。抑制某些信号通路可以提高老年小鼠的起始位点启动效率，但会引发炎症。
未来相关的研究可能为我们寻找全新的减缓衰老的方法，例如针对特定组织的干预策略，以改善细胞功能和延缓衰老过程。通过深入了解衰老机制，我们不仅能延长寿命，还能提升生活质量。
论文相关信息：文章于2023年5月11日首次提交，2024年3月16日提交修订版，2024年8月19日被接受，并于2024年9月17日在线发布。
第一完成单位：瑞士日内瓦大学
第一作者&通讯作者: Giacomo G. Rossetti, Noe¨ lle Dommann, ...，Deborah Stroka✉,and Thanos D. Halazonetis✉（前面为第一作者，后面✉表示通讯作者）
原文链接：点击底部左下角“阅读原文”可直达
【1】
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00963-2
【2】
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.034
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