研究人员发现，即使没有二次突变，单个错误的BRCA1拷贝也会使乳腺细胞更容易罹患癌症，并足以引发肿瘤生长。这项研究成果于2024年11月11日发表在《Nature Genetics》杂志上。
众所周知，我们从父母那里获得了每个基因的两个拷贝，这是进化过程中的一个防故障机制，以确保即使其中一个基因失活，我们也能继续生存。
对于像BRCA1这样的抑癌基因，研究人员长期以来一直假设，一个健康的拷贝仍然可以防止肿瘤发展。不过，携带一个有害BRCA1突变的女性患乳腺癌的概率要高得多。这种风险可以用第二个突变来解释，它破坏健康的基因拷贝并引发疾病。
然而，这种“二次打击”模式能说明全部问题吗？哈佛大学医学院领导的一项新研究表明，也许不能。
研究人员发现，即使没有二次突变，单个错误的BRCA1拷贝也会使乳腺细胞更容易罹患癌症，并足以引发肿瘤生长。这项研究成果于2024年11月11日发表在《Nature Genetics》杂志上。
资深作者、哈佛大学医学院的Joan Brugge教授表示：“我们的工作回答了一直以来的问题。它说明了为什么即使单个缺陷的BRCA1拷贝也会改变细胞并促进癌症。我们的研究结果表明，癌症发展的二次打击假说只能解释部分原因。”
研究人员认为，如果在人体实验中得到进一步证实，这些结果将为阻断BRCA1启动效应的新型疗法提供信息。这些疗法可以为携带BRCA1突变的患者提供预防癌症的新选择。
目前，携带BRCA1突变的女性可以选择观察，这能确保早期发现，但并不能降低患癌风险。她们也可以选择预防性化疗，但化疗的益处仍不明确；或者也可以选择预防性乳腺切除术，这种手术可将乳腺癌风险降低95%，但手术影响很大，而且费用昂贵。
BRCA1基因缺陷如何助推肿瘤生长
大多数癌症的起因是细胞内的DNA断裂未被发现和修复，导致受损细胞产生有缺陷的拷贝。这种DNA断裂很常见，在大多数情况下影响不大，因为人体已经进化出了多种方法来控制癌症。
BRCA1属于肿瘤抑制基因家族，它产生的蛋白质能够修复受损的DNA。一般来说，一个正常运作的基因拷贝足以发挥正常功能，即使第二个拷贝存在缺陷。
Brugge称，在这种二次打击模式下，BRCA1的一个正常拷贝应该也能进行DNA修复。这意味着，除非BRCA1的第二个拷贝也出现损伤，否则DNA修复能力不会完全丧失。
单次突变打击足以诱发癌症
为了确定两次打击假说是否能完全解释BRCA1驱动的乳腺癌，研究人员追踪了两组小鼠。第一组小鼠携带一个缺陷拷贝和一个正常拷贝的BRCA1基因，而第二组小鼠携带两个正常拷贝的BRCA1基因。
接下来，研究人员关闭了第一组小鼠的正常拷贝，并失活了第二组小鼠的两个正常拷贝。于是，两组小鼠都失去了BRCA1的保护功能。
按照二次打击假说，两组小鼠的肿瘤发生率将大致相同。不过令他们惊讶的是，情况并非如此。第一组小鼠形成乳腺肿瘤的时间比第二组早约20周。
“这表明，单凭二次打击假说并不能解释携带单个缺陷拷贝的动物更早患上乳腺癌，” Brugge说。“如果是那样的话，两组小鼠会同时患上癌症。”
那么，单个突变如何驱动肿瘤生长呢？
为了回答这个问题，研究人员比较了两组小鼠的乳腺细胞。缺陷拷贝组的细胞在DNA结构和包装上出现了明显的变化，这使得某些促癌基因更容易接近。具体来说，这些细胞中的染色质结构发生了改变。
他们发现，在染色质变化后，一个名为WNT10A的基因更容易激活。这个基因的作用是调节细胞分裂和生长，但过度激活会导致细胞异常生长，进而诱发癌症。值得注意的是，WNT10A基因周围的染色质结构更加开放，这使得JUN等转录因子更容易靠近和激活，从而导致肿瘤更快发展。
这些结果也引发了更广泛的癌症发展问题。例如，其他与BRCA1相关的癌症（如卵巢癌）是否也存在类似的改变；以及，遗传性突变导致的其他癌症是否也会发生类似的改变。研究人员希望在未来能够解决这些问题。
参考文献
Brca1 haploinsufficiency promotes early tumor onset and epigenetic alterations in a mouse model of hereditary breast cancer
