衰老生物标志物 (BOA) 是预测生物年龄的定量参数，理想情况下可以预测各种干预措施对衰老的影响。近年来，许多有前景的分子和组学 BOA 应运而生，具有巨大的转化和改善健康寿命的潜力。
然而，目前衰老生物标志物临床转化仍然有限，部分原因是临床前研究与 BOA 在临床研究和其他转化环境中的应用之间存在差距。
2024年9月16日，来自哈佛医学院的Vadim N. Gladyshev教授等人在 Nature Aging杂志发表题为“Challenges and recommendations for the translation of biomarkers of aging”的文章。
通过领域内专家的通力合作，本文确定了衰老生物标志物临床转化的六个主要挑战，并为克服这些挑战制定新的指南。核心建议包括将 BOA 与临床可行见解联系起来，提高广大人群的可负担性和可用性，以及验证在个人层面上稳健且反应灵敏的生物标志物。
老年转化科学认为，靶向衰老可延缓或预防多种慢性疾病，并可改善机体的健康状态。衰老生物标志物是单独或复合预测生物年龄的定量参数(也就是说，“一个人的年龄由与年龄相关的生物变化水平定义，如分子和细胞损伤积累，以及在干预措施下的理想变化”)。虽然这种生物标记物最早是在几十年前提出的，但最近基因组学的进展扩大了研究活动，并确定了许多有希望的候选物。然而，这些革命性的工具在很大程度上仍停留在临床前研究。BOA在临床研究和日常实施(包括决策)中的应用仍然很少，部分原因是由于老龄化领域的协调有限。
衰老生物标志物联盟(https://www.agingconsortium.org)的成立是为了加强整个领域的合作。尽管先前的工作已经正式确定了DNA甲基化衰老时钟的挑战和机遇，但包含DNA甲基化以外数据模式的BOA临床转化的总体路线图仍然是一个未满足的需求。
本文咨询了参加2023年生物标志物衰老研讨会的专家小组，以确定阻碍BOA转化用于人类临床研究和常规实施的主要挑战，并制定如何克服这些挑战的策略。
挑战1 生物标志物的开发和数据共享
在不同人群中进行验证始终是实现 BOA 临床转化的关键点。独立验证依赖于大量高质量数据集，因此需要数据共享。已建立了各种监管框架来促进数据共享。例如，欧洲研究理事会要求开放获取其资助项目的出版物，并坚决拥护 FAIR（可查找、可访问、可互操作和可重复使用）数据原则。然而，法律障碍仍然存在，例如欧盟 (EU) 通用数据保护条例 (GDPR) 法案，该法案严格管理欧盟公民个人数据的处理和传输，以及美国健康保险流通与责任法案 (HIPAA) 隐私规则和联邦保护人类受试者政策（共同规则）。
因此，专家们建议，对遵守 FAIR 原则的研究人员，要给予激励（“胡萝卜”），对不遵守 FAIR 原则的研究人员施以惩罚（“大棒”）：
“胡萝卜”：许多受访者强调了通过积极鼓励和以身作则来规范数据共享实践的重要性。超过三分之一的受访者认为，切实的支持或奖励将激励这一过程并确保更好的数据质量：例如，资助机构可以考虑为数据管理、记录、共享和协调提供资助机会，同时为相关人员提供长期的财务支持以确保连续性。此外，数据创建者的贡献应该得到更多的重视，例如通过引用、作为研究人员简历上的指标、学术机构晋升的考虑因素和大学的关键绩效指标。然而，为实现这一目标而付出的额外努力不应成为干扰研究人员主要研究职责的不合理负担。
“大棒”：一些受访者建议对（屡次）不共享数据的行为采取更严厉的惩罚措施，指出现有系统仅实现“最低限度的合规，且往往存在较长的延迟”，监督研究的监管机构和资助机构应该奖励数据共享，并惩罚不提供合理访问（公共资助）数据权限的现有数据持有者。潜在的惩罚措施可能会包括对不遵守数据共享规定的行为施加类似于研究不端行为的后果，或将未来资助机会的获取与数据共享合规性和数据有用性挂钩。
挑战2 BOA 标准的重要性
需要一个客观的框架来评估新的候选BOA临床翻译的可行性。最近的工作概述了BOA的关键评估标准:可行性、有效性、机制、普遍性、响应性和成本。虽然在现有监管准则的基础上建立共识术语和BOA分类框架标志着该领域的重大进展，但以前的工作并没有评估这些标准的相对重要性。本文纳入八个主要标准来评估BOA的有效性，并提供了支持或反对包括这些标准的论据，这些标准可能取决于应用程序和目标人群，见表1。
表 1 支持或反对纳入 BOA 八项主要评估标准的论据
本文还揭示了一系列与BOA评估标准重要性相关的意见(图1)。尽管某些生物标志物类别的排名是意料之中的，并且相当普遍，例如预测性生物标志物预测多种与年龄相关的疾病的能力或对假定的抗衰老剂的反应性对反应性生物标志物具有高度重要性，但对于其他标准，人们的意见分歧很大，例如 BOA 与实际年龄之间的相关性的重要性以及生物标志物反映衰老的因果关系的必要性。一些受访者表示，了解 BOA 是必不可少的，否则生物标志物就无法衡量衰老过程。其他答复反映了一种更务实的方法，并提出，如果生物标志物已经得到适当验证并对生物年龄调节干预有反应，那么真正的因果关系就不是绝对必要的。然而，其中一些受访者强调，未能理解与衰老生物学的联系可能会错失机会，即使这种联系是事后发生的。
图 1：生物标志物标准的排序
本研究结果强调了在特定 BOA 的优先排序上达成共识的挑战。这是有问题的，因为专家共识是监管生物标志物资格的重要组成部分，而识别生物标志物的最重要特征仍然是其临床转化的关键步骤。此外，努力达成广泛共识对于 BOA 的协调推进和转化至关重要。
尽管只有大约一半的受访者认为因果关系非常重要，但从因果生物标志物的临床应用中收集数据提供了一个独特的机会来更好地了解衰老的生物学，这对于进一步的可转化发现至关重要。此外，了解预测和反应特性背后的机制可能对评估生物标志物特性以及其值的变化是否真正对应于预期结果的变化很重要。理想情况下，反应生物标志物还应捕捉对性别等特征的可能差异反应。因果关系和与患者“感觉、功能和生存”变化的联系对于建立经过验证的替代终点生物标志物也至关重要。
挑战3 BOA 应用的年龄范围
尽管最近的一些研究表明生物体衰老可能始于出生前，但对于“衰老”的确切起点尚无共识。虽然一些 BOA 与实际年龄之间的关联不是线性的，但若干 BOA 在很宽的年龄范围内仍然与实际年龄和生物年龄有一定关联。但是，目前尚不清楚在生命历程中的何时可以或应该针对衰老进行治疗。
除了衰老何时开始这个基本问题之外，目前还不清楚在什么年龄范围内 BOA 可以发挥作用，比如，监测生物衰老或预测衰老结果。值得注意的是，许多受访者都是临床前科学家，他们在考虑他们的回答时可能更重视基本的生物学问题，而不是更实际的临床考虑。有趣的是，即使在这个群体中，意见分歧也很大，反映出人们对衰老生物学的许多基本特征普遍缺乏共识。大约一半的参与者认为 BOA 可以或应该从出生开始（或出生前）应用，一半表示它们在生殖成熟期（成年期）或以后的生活中都会有用。
一些参与者指出，在所有年龄范围内都具有参考价值的“全年龄”生物标志物可用于追踪一生中偏离健康衰老轨迹的情况。相反，其他人则提到，没有证据表明，在成年之前测量个体的 BOA 可以提供比传统发展指标更有价值的信息，以预测结果并触发干预。根据这些受访者的说法，测量年轻人的 BOA 只是一种学术好奇心，旨在更好地了解发育过程中发生的生物学变化。然而，其他人指出，虽然 BOA 可以在整个生命过程中使用，但不同的年龄范围可能需要特定年龄范围的生物标志物。二分法也更广泛地反映在“归并者”和“分离者”之间的概念分歧中，2023 年衰老生物标志物研讨会上指出：“归并者”旨在识别通用、全组织甚至多物种的 BOA，而“分离者”则更专注于特定细胞类型、生物体或年龄组的特定生物标志物。
尽管还需要进一步研究来验证生物体衰老的开始，但 BOA 可能能够测量生物年龄或整个生命周期的衰老过程，但需要注意的是，区分衰老与成年之前的发育可能更加困难。有趣的是，指出生物标志物可用于检测加速衰老的最早实际年龄的原因并不总是与受访者对衰老开始时间的看法内在相关。例如，一些受访者认识到 BOA 可能能够追踪整个生命周期的生物年龄，但指出在年轻时衰老轨迹的偏差可能不那么明显或重要，因此建议只在较晚的年龄使用 BOA。
应用衰老生物标志物的理想年龄可能还取决于其预期用途。例如，用于预防衰老相关疾病或功能障碍的生物标志物可能针对目前平均年龄较小的健康参与者量身定制，而旨在评估持续的与年龄相关的（多种）发病率的生物标志物可能在老年人群中具有更实际的应用。事实上，尽管许多 BOA 都是针对预防而定制的，但老年患者在临床决策中使用 BOA 也可以从中受益。
挑战4 临床使用和实施的最低标准
要成功转化BOA，必须满足一组最低标准。之前的工作以开创性论文为基础，概述了评估 BOA 的标准框架。通过这个框架，评估了专家受访者对临床环境中使用 BOA 的最低标准的看法。
本次问卷调查显示了大多数或所有受访者强调的反复出现的最低标准。这些主题包括与结果相关的充分科学证据、生物标志物测量和测定的可靠性以及生物标志物的可用性。实验室或提供商进行测试的可及性、生物标志物测量成本的成本和财务报销也是重要的考虑因素。除了这些中心点之外，对于特定生物标志物的优先标准和使用案例也出现了不同的意见。这些标准包括生物标志物优于当前护理标准的能力、提供信息以补充已确定的风险因素（例如，年龄、性别、疾病负担和其他流行病学风险因素）以及指导明确的临床行动。
问卷调查强调了最低限度 BOA 标准的科学性和实践性考虑的重要性。虽然标准可能因具体用例而异，但根据专家问卷确定了一组用于临床实施的核心标准。首先，BOA 应该易于测量且价格不应过高，这在指导医疗保健实施的成本效益评估时至关重要。其次，BOA 还应优于或有效地补充当前的护理标准。为了促进广泛人群的生物标志物测量，需要制定计划，使这些生物标志物更便宜、更易获得、更可靠。最终，鉴于低成本和高可用性，BOA 可以以与血压测量等现有风险分层措施类似的方式使用。
BOA 还应满足既定的实用标准，包括针对特定用例的临床实用性。这包括与可衡量结果的明确联系以及改变治疗决策以改善结果的潜力。但是，证明临床实用性需要长期的研究。因此，我们必须不断促进生物标志物开发人员和临床医生之间的合作，以从常规患者就诊或人体临床试验中收集所需的证据。除了这些简单的建议之外，还需要采取进一步措施来建立 BOA 的最低临床标准。这些更复杂的问题需要不同专业领域的密切合作。BOA 领域的首要任务是促进研究人员、临床医生、监管机构和资助者之间的相互交流，以实现这些步骤。
图2 促进各方人员的合作策略
挑战5 在当前特定疾病医疗保健环境中 BOA 的定位
BOA 具有相当大的转化潜力。一个特别有吸引力的前景是它们在老年转化科学中的应用，以确定可以从长寿干预中受益的个体，并监测这种干预在预防多种与年龄相关的疾病方面的效果。一种向更积极主动和预防性的医疗保健的普遍范式转变已经提出，称为“P4 医学”（积极主动、预防性、预测性、个性化）。这可能最终会优化健康状况，但尚未在大多数系统中完全实施。
BOA 转化面临的一个关键挑战是其在当前医疗保健体系中的定位，当前医疗保健体系主要侧重于在疾病出现后进行治疗，尽管也存在一些成功的疾病前检测案例，可通过有针对性的干预避免疾病恶化。初级保健提供者不太可能将 BOA 作为常规临床工具，除非它们经过彻底验证并融入到护理标准中。虽然一些 BOA 可以预测全因死亡率和多重疾病，但目前还没有关于可以或应该采取什么临床行动来应对异常的 BOA 结果或如何将这些发现融入临床护理的蓝图。此外，许多国家尚未建立足够的财政结构来促进有效的预防医学。
受访者强调，BOA 是促进长寿和预防医学转变的宝贵工具。然而，也发现了更容易实现的机会来补充现有的医疗方法。要充分发挥 BOA 的潜力，医学领域需要进行范式转变，即当前对特定疾病的关注应转向老龄化社会中功能和内在能力的维持。由于 BOA 旨在量化衰老而不是特定疾病，因此它们将成为预测与衰老相关的功能衰退的重要工具。从长远来看，优先考虑“医疗保健而非疾病护理”和综合健康的系统既可以降低医疗保健成本，又可以同时降低许多与年龄相关的疾病的发病率，改善整体人口健康状况。然而，这种范式转变需要大量的前期金融投资。
图3 生物标志物与临床见解的联系以及其转化应用的拟议步骤
挑战6 将 BOA 与医疗保健和预防医学相连接
尽管 BOA 尚未在常规临床环境中得到广泛采用，但已有多种生物标记可用于健康监测，大部分是自费的。为了了解现有 BOA 用于个人健康监测的成熟度和接受度，研究团队评估了有多少专家使用或考虑使用 BOA 来监测自己的健康状况。最终发现约 40% 的受访者确认使用 BOA 跟踪自己的健康状况。
未亲自使用 BOA 的受访者表示，(1) 对个人预测能力持谨慎态度，(2) 身体健康，(3) 目前尚不清楚衰老生物标志物产生的信息如何提供可操作的见解。尽管无论生物年龄如何，一些干预措施通常都是有用的，但目前对于使用药物抗衰老干预措施来应对衰老生物标志物结果的医学指征或禁忌症很少。大多数受访者使用与实际年龄相关的经典临床指标来追踪自己的健康状况，但希望在开始使用更具综合性的 BOA 之前获得更多可行的见解。
几位受访者还提到了可及性和成本方面的挑战。事实上，许多当前的 BOA 经常用于学术环境，但尚不适合高通量分析，因为它们价格过高。相反，生物标志物广泛应用于临床或其他医疗环境的多种用途，并且已被证明也可以预测与年龄相关的结果，但通常比组学方法的预测性更低。因此，迫切需要可及且负担得起的 BOA。
在个体层面应用 BOA 在预防保健方面具有巨大潜力，重要的是作为潜在的替代终点生物标志物或预测因子，可以让患者了解他们将来“感觉、运作和生存”的可能性 。此类生物标志物的结果可能会说服患者采取更健康的生活方式或考虑抗衰老治疗。BOA 可以纳入健康指导中，在某些情况下，可以作为个人进行更具侵入性筛查的指标。因此，除了典型的队列级别验证方法外，还应在个体级别验证 BOA 的效用。这将使 BOA 能够与血压等其他生物标志物一起作为对个体患者有临床作用的指标。未来的研究还应侧重于将生物标志物读数与个人可从中受益的特定行动或干预措施联系起来的具体步骤，因为目前除了一般的生活方式建议外，针对增加表观遗传年龄或健康寿命生物标志物的干预措施尚未得到明确定义。
最后，开发用于人类健康的个体生物标记物时，应考虑可获得性和成本效益。这在考虑监测和优化健康时尤为重要，因为目前很少有报销方案，这阻碍了其广泛普及。
结论
BOA 具有巨大潜力，有望在老龄化背景下实现老年转化科学和个性化预防医学。还需要进一步研究来证明其优势并最终实现转化。上文中总结的建议也为下一步将 BOA 推进到临床提供指导。
