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一种称为NEMO结合域(NBD)肽的短肽对核因子κB(NF-κB)有抑制作用。尽管NBD肽在抑制炎症反应方面有效，但它在脊髓损伤(SCI)中的确切神经保护机制仍不清楚。
2024年9月3日，温州医科大学周凯亮、肖健、Chen Jiaoxiang、王向阳共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“NEMO-Binding Domain/IKKγ Inhibitory Peptide Alleviates Neuronal Pyroptosis in Spinal Cord Injury by Inhibiting ASMase-Induced Lysosome Membrane Permeabilization”的研究论文。该研究旨在确定与细胞焦亡相关的方面是否与NBD肽在SCI后的神经保护作用有关。
使用RNA测序，探索NBD肽在SCI中的分子机制。使用Basso小鼠量表、Nissl染色、足迹分析、Masson三色染色和HE染色对功能恢复进行评估。使用蛋白质印迹法、酶联免疫吸附试验和免疫荧光试验来检测细胞焦亡、自噬、溶酶体膜通透性(LMP)、酸性鞘磷脂酶(ASMase)和NF-κB/p38-MAPK相关信号通路。NBD肽可减轻神经胶质瘢痕形成、减少运动神经元死亡并增强SCI小鼠的功能恢复。此外，NBD肽可抑制细胞焦亡，改善LMP诱导的SCI后神经元自噬通量紊乱。从机制上讲，NBD肽通过NF-κB/p38-MAPK/Elk-1/Egr-1信号级联抑制ASMase，从而减轻LMP，随后增强自噬，从而减轻神经元死亡。NBD肽通过抑制ASMase介导的LMP和自噬抑制，以及抑制脊髓损伤后神经元的焦亡，有助于功能恢复，可能具有潜在的临床应用。
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脊髓损伤(SCI)是一种严重且可能致命的疾病，会导致神经功能障碍，导致神经信号传输受阻或中断，从而导致运动、感觉和自主神经功能障碍。严重病例可能导致瘫痪。然而，目前还没有针对SCI的高效治疗方法。SCI分为不同的阶段，具有以下特征：原发性损伤和继发性损伤。继发性损伤包括氧化应激、神经炎症、神经元死亡和缺血等一系列反应。鉴于原发性损伤的不可预测性和不可逆性，当前的治疗努力旨在减轻继发性SCI的后续病理改变，以改善SCI患者的临床结果和预后。虽然继发性SCI的复杂性仍未完全了解，但现有证据表明，在此阶段针对神经炎症和细胞死亡的干预措施有望成为SCI管理的有希望的策略。细胞死亡和炎症之间错综复杂的相互作用表明，二者之间存在着关键关系。细胞焦亡是一种新发现的程序性细胞死亡模式，发生在包括脊髓和大脑在内的多种组织中。细胞焦亡涉及典型和非典型途径，而Caspase-1参与前者。Toll样和Nod样受体在典型细胞焦亡的起始阶段识别危险或病原体相关分子模式，从而激活炎症小体相关基因。这促使pro-Caspase-1裂解产生活性形式。活性Caspase-1进一步将pro-IL-1β和pro-IL-18加工成活性形式，从而增加炎症反应。活化的Caspase-1酶切GSDMD蛋白，产生具有生物活性的GSDMD-N，进而介导细胞膜溶解、细胞焦亡和NLRP3炎症小体活化，最终导致细胞内炎症因子的释放，引发一系列炎症事件。细胞焦亡是脊髓损伤后的一个重要病理机制，是损伤亚急性期不受控制和失调的过程，神经元焦亡是神经功能障碍和瘫痪的主要原因之一。脊髓损伤后，由于广泛的信号级联反应导致NLRP3炎症小体表达上调，导致神经元焦亡，从而加剧继发性损伤。因此，控制神经元焦亡的发生和进展是提高脊髓损伤治疗效果的首要任务。NBD 肽促进脊髓损伤后功能恢复（图源自Advanced Science ）自噬是一种依赖溶酶体的降解过程，利用溶酶体分解受损的细胞器、蛋白质聚集体和细胞质蛋白质。该过程对于维持细胞稳态和改善神经退行性疾病至关重要。自噬通过调节微管动力学和介导轴突再生，发挥对脊髓损伤的神经保护作用，从而减轻神经损伤。值得注意的是，各种研究表明自噬在神经元过程中起着关键作用。此外，自噬的诱导已被证明可以抑制神经元焦亡的发展。在自噬过程中，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体。自噬体内的物质被溶酶体内的酶降解，释放有用的分子和能量供细胞使用。因此，溶酶体是自噬过程中不可或缺的参与者，其功能对自噬进程有重大影响。研究表明，溶酶体膜通透性增加与衰老和各种神经退行性疾病有关。当溶酶体膜通透性发生（LMP）时，溶酶体内的酶和其他分子会泄漏到细胞质和细胞外空间，导致细胞死亡或功能受损，并影响自噬的正常进行。因此，维持溶酶体膜的完整性和稳定性对自噬的正常进行至关重要。预防LMP可能会恢复神经元的自噬通量，最终改善脊髓损伤。酸性鞘磷脂酶（ASMase）是鞘脂代谢中的关键酶，属于鞘磷脂酶家族。有趣的是，ASMase主要分布在溶酶体膜内侧，催化鞘磷脂（SM）生成神经酰胺（Cer），Cer在ASMase的作用下进一步降解为鞘氨醇（Sph），进而诱导LMP。此外，ASMase在神经元的生理和病理过程中都发挥着重要作用，例如通过抑制ASMase来减少创伤性脑损伤后的神经元死亡。因此，抑制ASMase以抑制LMP并恢复自噬通量是增强神经元存活率和促进脊髓损伤后功能恢复的可行策略。NEMO结合域（NBD）/IKKγ抑制肽是一种高度特异性的核因子κB（NF-κB）抑制剂。它通过破坏IKKγ/NBD与IKKα和IKKβ之间的相互作用来抑制TNF-α诱导的NF-κB活化。研究表明，NBD肽通过抑制脑缺血再灌注损伤中的炎症发挥治疗和神经保护作用。此外，作者之前的研究表明，肽类药物通过防止细胞焦亡在SCI治疗中表现出显着的治疗益处。然而，NBD肽在SCI治疗中的作用仍不清楚。此外，缺血是与SCI相关的关键病理和生理机制。研究结果表明，服用NBD肽可改善缺血再灌注损伤引起的神经功能障碍，表明其在SCI管理中具有潜在用途。最近的一项研究表明，NBD肽抑制ASMase的活性。此外，研究表明NF-κB激活p38。有趣的是，已经证明p38通过Elk-1/Egr-1通路激活ASMase。然而，SCI中的ASMase活性是否通过NF-κB/p38-MAPK/Elk-1/Egr-1通路被NBD肽抑制仍不清楚。在本研究中，作者使用小鼠SCI模型来检查NBD肽的治疗效果。作者的主要目标是确定1)NBD肽在SCI背景下的神经保护和运动恢复作用；2)自噬、LMP和细胞焦亡在NBD肽治疗SCI的潜在机制中的作用；3)ASMase在NBD肽介导的SCI反应中的潜在作用；以及(4)这种反应是否通过NF-κB/p38-MAPK通路介导。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202405759![]()
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