近日，青岛农业大学葛照嘉教授团队、广东省第二人民医院孙青原教授团队和河南省人民医院生殖中心张翠莲教授团队合作，在Nature Communications杂志发表题为Gestational diabetes mellitus causes genome hyper-methylation of oocyte via increased EZH2的研究论文，揭示了妊娠糖尿病引起子代卵子EZH2基因高表达，通过募集DNA甲基转移酶DNMT1入核介导卵母细胞高甲基化，从而造成后代代谢异常的跨代遗传效应。
妊娠糖尿病是一种常见的妊娠期疾病，主要表现为妊娠期高血糖，不仅影响胎儿发育，成年子代患代谢性疾病、心血管疾病等慢性疾病的风险也增加，但妊娠糖尿病子代代谢紊乱高风险的机制仍不清楚。
为了阐明妊娠糖尿病子代代谢紊乱的分子机理，该研究构建了妊娠糖尿病小鼠模型，利用免疫荧光和基因组DNA甲基化测序技术对子代卵母细胞甲基化水平进行全面分析。研究发现，妊娠糖尿病引起子代卵母细胞甲基化水平升高；CpG岛甲基化水平在基因调控中发挥重要作用，该研究进一步分析发现妊娠糖尿病子代卵子中CpG岛区域甲基化水平显著升高；差异甲基化区域广泛分布在代谢相关基因启动子区域；靶向甲基化测序和重亚硫酸盐测序分析证实差异甲基化能够部分传递到F2代卵母细胞。这说明妊娠糖尿病引起的子代卵子甲基化改变可能在代谢紊乱中发挥重要作用。
为了揭示妊娠糖尿病调节子代卵母细胞甲基化重建的机理，该研究利用转录组测序技术对卵母细胞基因表达进行分析，研究发现妊娠糖尿病引起子代卵母细胞Suz12、Ezh2等基因表达显著升高。EZH2是PRC2复合物的催化亚单位，调节组蛋白H3K27me3，在卵泡发育过程中主要定位在细胞核。该研究利用EZH2抑制剂、基因敲低和过表达技术分析了EZH2在卵子甲基化重建中的作用，发现EZH2敲低和过表达分别引起卵子甲基化水平降低和升高；利用免疫荧光、Co-IP和基因敲低等技术发现EZH2募集DNMT1入核，调剂卵子DNA甲基化重建；当敲低妊娠糖尿病子代卵子EZH2表达后，高甲基化水平得到恢复。
综上所述，妊娠糖尿病引起子代卵母细胞EZH2高表达，募集DNA甲基转移酶DNMT1进入细胞核，导致卵母细胞高甲基化，从而导致子代代谢异常和跨代遗传效应。
青岛农业大学生命科学学院已毕业硕士研究生郭红炎、唐守斌和李黎君为该论文共同第一作者；青岛农业大学生命科学学院葛照嘉教授、广东省第二人民医院生殖中心孙青原教授和河南省人民医院生殖中心张翠莲教授为该论文共同通讯作者。该研究也得到了清华大学长庚医院张蕾教授的帮助。该研究受到国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目等基金资助。
来源：青岛农业大学
