慢性升高的血压被称为高血压，是全球共同面临的健康挑战。有研究发现，高血压目前影响着全球近三分之一的人口，并且其患病率还在逐年上升。国内的一项研究也提示，中国超过40岁的人群中有接近2亿的人罹患高血压。除了高发病率外，高血压还导致每年超过1000万人死亡，并且还是中风、心力衰竭、缺血性心脏病和慢性肾脏病的最重要风险因素之一。与高发病率、高致死率相比，高血压的知晓率、治疗率和控制率却非常不尽如人意。因此，全面认识和理解高血压的发病机制，改变生活饮食习惯，采用药物控制血压，延缓靶器官损伤，均是我们面临的迫在眉睫的任务。
肾脏科医生为什么要关心高血压？
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肾脏病常常伴有高血压
流行病学研究发现，随着慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的进展，高血压的发病率逐渐升高：在CKD3期的人群中，高血压的发生率约为40%，到了CKD4期，这一比例升高到了70%左右，而在透析人群中，几乎100%的患者都有高血压，所以高血压在肾脏病患者中是非常常见的。而肾脏病一旦合并高血压，其它的并发症如中风、心力衰竭、缺血性心脏病都会更为好发和严重。因此，CKD和高血压是相互影响的。
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高血压与肾脏病的预后密切相关
很早就有研究发现，平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）与肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）的下降呈正相关，MAP越高，GFR下降的速度越快；另外，CKD患者并发恶性高血压，短期内会导致肾功能急剧恶化，此时若能及时有效控制血压，那么肾功能即可有一定程度的恢复。高血压损伤肾脏的机制涉及多个方面，一般来说，CKD的患者因种种原因导致肾小球数量减少，因而需要更高的压力才能滤过机体产生的排泄产物，这样升高的压力传导到单个肾小球造成肾小球囊内压力增高，损伤肾小球内的固有细胞，尤其是肾小球上皮细胞（足细胞），产生蛋白尿，影响肾脏结构和功能，导致肾脏疾病进展。所以，无论CKD的病因、高血压的病因是什么，血压控制的情况都与肾脏病的预后密切相关。
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高血压的发病机制与肾脏密切相关
肾脏科高血压与原发性高血压在发病机制上有相似之处，更有其独有的特征，处理手段和原发性高血压也不尽相同，这在下文中将详细阐述。所以肾脏科医生也非常关心高血压。
肾科高血压不能完全遵循
一般人群高血压的指南进行治疗
现有的高血压指南大多是由高血压协会（如欧洲高血压协会European Society of Hyternsion, ESH）或心脏病协会（如美国心脏病协会American Heart Association, AHA）制定的。比如，美国高血压联合委员会（Joint National Committee，JNC）每2年发布预防、检测、评估与治疗高血压的指南，根据最新流行病学、大型临床研究的结果，提出高血压的界定、检测方式、治疗靶目标、药物的推荐使用等，这对于高血压的防控具有相当重要的意义。但是肾科高血压不能完全遵循现有的高血压指南进行治疗，理由如下：
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研究对象不同
绝大多数临床研究的对象都是原发性高血压患者，而具有慢性肾脏病的高血压患者往往不被纳入，更没有研究涉及透析或移植的高血压人群，因此，在此基础上得出的结论、推荐的标准不完全符合肾脏病的实践。
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控制靶目标不同
对于一般的高血压人群，大部分指南将收缩压（Systolic pressure, SBP）的靶目标定为低于140mmHg。然而，根据更新的改善全球肾脏病预后(Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)指南，建议成人CKD患者的SBP应控制于120mmHg以下，虽然这一靶目标在不同CKD分期以及合并糖尿病的CKD患者中尚存在争议，但强化血压控制在CKD人群中的获益是不争的事实。
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预后不同
大多数临床研究的终点事件为心脑血管疾病的预后，较少关注肾脏病的预后如肾功能进展、蛋白尿的影响等等。而肾科的高血压，除了强调血压控制以外，更希望能够延缓CKD的自然病程，这与现有高血压指南的重点是不一样的。
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药物策略不同
肾科高血压的治疗需要根据其特有的机制用药，而这类药物在现有高血压指南中并不一定作为重点；另外，某些指南推荐的药物在肾脏病进展到特定程度时是无法使用的，最简单的例子就是血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi)和血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)在肾功能损伤到一定程度后的应用必须在肾脏科医生的指导和密切随访下才能够进行。除此之外，血透人群的透析日/非透析日高血压用药，移植高血压患者的药物应用也和普通人群有着极大的不同。
绝大多数高血压都和肾脏相关
除了少数的高血压，如降主动脉高血压、某些内分泌性高血压，如原发性醛固酮增多症导致的高血压、嗜铬细胞瘤高血压等与肾脏科的高血压可能有点距离外，其它各种高血压，包括原发性高血压等都和肾脏有着或多或少的关系。
肾脏的某些离子通道、分子信号通路的先天性基因突变可以产生非常严重的高血压。例如Liddles综合征是由于肾小管上皮钠通道（epithelial sodium channel, ENaC）基因突变导致的结果，这种高血压发生于一些特殊人群中，肾脏移植后高血压明显好转，还有一些其它病因导致小管钠重吸收障碍的先天性高血压，但这些基因突变的发病率低，因此并非导致肾脏高血压的主要原因。
更多临床医生谈到高血压与肾脏的关系时，通常想到的是肾动脉狭窄，也就是狭窄后引起肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）兴奋，进而导致高血压。20世纪30年代，Goldblatt最早发现了肾血管狭窄导致的高血压，随后逐渐发现了RAS系统的各个组分，并且研制出不同的阻断药物。在动物肾动脉狭窄模型（如“两肾一夹”，2K1C模型）中早就发现，以银夹夹闭一侧肾动脉后，模型动物短时内血压明显升高，肾素水平也非常高，而一段时间（约1~2周）后，虽然血压仍高，但肾素水平却慢慢降低了，这主要是由于高肾素造成的血管紧张素II虽然可以直接收缩全身的血管，但也同时作用于对侧肾脏，促进钠离子大量重吸收，容量扩张，继而反馈性抑制肾素的生成。因此，“两肾一夹”高血压模型并非典型的肾素依赖性的高血压，实际上，高血压持续发生的更主要原因如容量过多、局部RAS的持续激活等等都与肾脏有着密不可分的关系。
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平均动脉压（MAP）的两个因素都与肾脏相关
MAP由两个因素，即心脏搏出量(cardiac output, CO)与总外周血管阻力(total peripheral vascular resistance, TPR)所决定（MAP=CO×TPR）。CO与血容量有关，而血容量则与钠的平衡有明显的关系。氯化钠的分子量很小，可从肾小球完全滤过，近端肾小管则可将滤过钠的60%重吸收回体内，这对于体内钠平衡十分重要。不同节段小管的钠通道可以因先天基因突变导致功能障碍（如Liddle综合征）或循环或肾脏局部的血管活性物质等影响导致钠重吸收的增加，影响细胞外液量，进而引起高血压。
MAP的另一决定因素--TPR则与血管的顺应性（血管随系统压力的改变而进行相应改变的能力）以及众多血管活性物质、交感神经活性等有关。在慢性肾脏病中，许多因素，特别是系统性的血管紧张素活化，以及由高血压所带来的血液动力学的改变，均可对血管内膜产生损害，加之肾脏病时的代谢异常促进血管病变（如血管钙化、动脉粥样硬化等）的发生，因而在CKD，尤其是CKD3期以后，血管顺应性下降，TPR升高。因此，从肾脏科医生的角度来看，无论CO或TPR都与肾脏有直接或间接的关系。
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Guyton“压力性排钠”理论-肾脏在调控盐摄入和高血压中的核心作用
50余年前，Guyton和Coleman提出了“压力性排钠”的理论，该理论认为压力性排钠是肾脏的一种调节功能，它通过将细胞外液中钠含量维持在非常狭窄的范围，保持内环境的稳定。该理论的提出是基于一个事实作为前提，即肾脏维持体内钠的平衡是通过不断改变血压而实现的。因此，根据Guyton的理论，高血压的本质是肾脏钠盐排泄障碍。简单来说，摄盐增加导致细胞外液量增加，血压短暂升高，肾脏灌注压力升高，压力性排钠发挥作用，排出多余的钠盐，细胞外液量下降，血压恢复正常。如果肾脏持续排钠障碍，或者全身多种调控因素异常作用于肾脏，则高血压持续存在。该学说在相当长的时间内被广泛认可，它突显了肾脏在调控渗透性钠平衡及血压中的重要作用。当然，这一学说近年来已被修正，这在下文中还会详细介绍。
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摄盐与肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)在高血压中的作用
世界卫生组织推荐每日食盐的摄入量应低于5g（相当于2g或85mmol的钠），高于此水平的食盐摄入与高血压及心血管风险密切相关。因此，在临床实践中，对无论哪一种高血压患者，都非常提倡其限盐。北极地区的爱斯基摩人饮食中缺乏食盐，因此高血压发生率非常低。反之，高盐摄入带来高血压发病率升高。根据一项中国高血压人群的调查发现，我国东北地区每日食盐摄入量可以达到15~20g，因而高血压发病率要高于摄盐稍低（每日8~15g）的南方地区。但也有越来越多的研究发现，机体对于盐负荷的血压反应存在明显的个体差异性，除了肾脏压力性排钠外，摄盐和高血压的关系可能更为复杂。
另外，对血压调控极为重要的是肾素-血管紧张素系统（RAS）。人们对RAS的认识已有多年。简言之，肾脏肾小球旁器的球旁颗粒细胞在压力降低、钙水平改变等情况下可以合成和分泌肾素，肾素是一种酸性蛋白酶，可以水解血浆和组织（如肝脏）血管紧张素原，产生一个十肽，为血管紧张素I（Ang I）。血管紧张素I基本没有生物学活性，在血浆和组织（最早认识是在肺循环血管内皮表面）中存在的血管紧张素转换酶（Angiotensin Converting Emzyme，ACE）的作用下，血管紧张素I水解，剪切C-末端两个氨基酸残基，产生一个八肽，为血管紧张素II（AngII）。AngII具有非常强大的生物活性作用，这种生物活性作用依靠与其受体相结合而启动，这其中最主要的生理作用是收缩血管平滑肌，另一主要作用是刺激醛固酮的合成和释放，促进肾小管和集合管对钠和水的重吸收，使细胞外液量增加；此外还可以通过增加交感神经兴奋，使心跳加快，心脏收缩力增强；通过中枢和外周机制，外周阻力增大等，总的效应是使血压增高。AngII分泌增加是机体应对急性容量减少、血压下降最重要的应激反应。
那么，根据反馈调节的原理，摄盐增加后细胞外液容量增多，RAS受抑制，血压应该能降低，但实际情况是长期摄盐过多会导致血压升高。因此，传统对RAS、摄盐与高血压关系的认识是片面的。现在认为，摄盐过多，一方面会导致肾脏肾素分泌增加，另一方面也更为重要的是脏器局部RAS激活。此时，肾素不一定来自肾脏分泌，血管紧张素原并非一定来自肝脏，ACE也不一定要来自肺组织。循环中RAS的组分一部分来自传统的脏器组织，经过血流到达一定器官；另外局部组织RAS则可通过旁分泌和（或）自分泌方式和邻近其它细胞相互作用，表现出特殊生物作用。比如心脏内局部RAS的作用主要为对心脏的正性变力作用，致使心肌肥大，调节冠状动脉阻力，抑制心肌细胞增长。与循环RAS相比，组织局部RAS作用时间持久，同时浓度非常高。有人研究发现，肾脏局部的血管紧张素原浓度比循环高800倍，所以作用后果完全不一样。局部RAS通过受体激活以后的信号，还可以跟其他的信号相连接，产生更复杂的后果。
由此可见，盐与RAS（尤其局部RAS）都与高血压密切相关。有人研究大鼠模型发现，切除70%肾脏的大鼠血压正常或仅轻度升高，但给予高盐饮食后，实验大鼠就出现了高血压。临床上也会遇到患者因肿瘤切除一侧肾脏后，并未发生高血压，但若饮食中摄盐过多，血压就明显升高。同样，单肾切除的大鼠血压正常，给予AngII持续注射后，血压明显升高。
那么，对血压的影响更大的是摄盐增加还是RAS活化呢？在上世纪90年代曾有学者利用基因技术做了一项令人信服的研究。将正常带有AT1A受体的WT小鼠与全身AT1A受体基因敲除的小鼠进行交叉肾移植，共产生了四组小鼠：1）全身AT1A+/+的WT鼠；2）全身AT1A-/-的KO鼠；3）除肾脏AT1A-/-外，全身其余组织都有AT1A受体的小鼠；4）全身AT1A-/-，只有肾脏有AT1A受体的小鼠。四组动物都在皮下埋置AngII泵2周，缓慢持续注射AngII，结果发现第一组全身都有AT1A受体的小鼠SBP缓慢上升到180-190mmHg左右；全身没有AT1A受体的小鼠血压基本没有改变；全身有AT1A受体但肾脏没有AT1A受体的小鼠，SBP只轻度升高，由基线的110mmHg升到120mmHg左右；而全身没有AT1A受体，唯独肾脏有AT1A受体的小鼠血压却出现了明显升高，SBP升至160-170mmHg。由此可见，血管紧张素II造成的高血压并非通过中枢神经系统或心脏发挥作用，而是通过肾脏AT1受体发挥作用的。摄盐会导致RAS的进一步活化，限制盐摄入将有利于高血压的控制。
“非渗透性钠”积聚与高血压
高血压是由遗传和环境因素共同决定的临床综合征，而盐摄入增加无疑与高血压的发生密切相关。但也有大量证据表明，同样摄入高盐，有些人可以在不增加动脉压的情况下有效地排泄饮食中的高盐，而另一些人则不能，于是出现了动脉血压的升高，这就是所谓的“盐敏感性高血压”。导致盐敏感性高血压的潜在机制很复杂，从遗传到环境因素的异质性也很强。此外，高盐摄入对血管的结构和功能的影响有独立于血压以外的作用。最近的研究表明，血管内皮糖萼层（endothelial glycocalyx layer, EGL）和内皮细胞上皮钠通道（epithelial sodium channel on the endothelial luminal surface, EnNaC）功能不良引起的皮肤间质非渗透钠的积累和内皮功能障碍也在盐敏性高血压发生中起着重要作用。这些新概念强调钠稳态和盐敏性似乎不仅与肾功能改变相关，还与皮肤、内皮细胞功能有关，详述如下：
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盐敏性高血压机制的再思考
传统认为，人体总的液体（total body water, TBW）分布服从“两室模型”，即细胞内液（intracellular fluid, ICF）和细胞外液（extracellular fluid, ECF），后者又分为血管内液和组织间隙液。全身钠（total body sodium, TBNa）呈类似的分布。一般细胞内钠受严格调控，维持稳定浓度以保护细胞免受体积变化而带来的损害，而血管内和组织间隙的钠则处于动态平衡状态。随着饮食盐摄入量的增加，钠会在ECF积聚。理论上，每增加140 mmol的钠，必须与细胞外液中约1L的水相结合，以保持渗透压的平衡。因此过多的盐摄入，导致细胞外液量增加、血容量增加和血压升高是很容易被理解的。70 年代后期著名生理学家Guyton 提出的“压力-排钠”学说则很好地从生理学的角度解释这一现象。身体必须维持钠盐的平衡，而这个平衡是靠血压改变以及肾脏对钠排出的反应来完成的。按照这个学说，摄入钠虽然常常有改变，但因为对应的渗透压也及时改变，引起血压即刻改变。于是摄盐（钠）增多，血压短暂升高，肾脏即刻压力性排钠，将过多的钠盐在增高的血压下及时从尿中排出。这种反应可以瞬间发生，所以测定出来的血压可以没有太多改变。如果有慢性肾脏病，根据轻重程度，血压即出现轻微暂时或严重持续的升高。这种情况和我们一般临床所见确实十分相像，因此这一对高血压发病机制的解析多年来一直占据了统治地位。
然而，近年来基础和临床学家相继发现了一些难以用Guyton学说解释的现象。例如，对健康人群进行的4项精心设计的长期钠平衡研究表明，摄盐增加会导致大量钠的积聚却并不伴有水的相应增加，机体对钠的排泄并非一成不变，而是周期性的；人群对盐与高血压的灵敏度不一样；血压改变时，按照Guyton压力-排钠曲线理论上计算得出的钠排出量与实际测定结果并不符合，总体的趋势是：排出的并不那么及时，且总量比预测的要少。因此，钠离子进入体内除了与氯离子结合以后通过渗透压的改变导致血容量改变之外，一定还有其它参与钠离子平衡的机制存在。
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皮肤作为 “第三腔隙”参与体内钠离子平衡并与血压相关
皮肤是人体最大的器官，约占体重的6％，是构成间质的重要组成部分。皮肤组织由表皮和真皮组成，表皮由非分层的上皮细胞组成，厚约50-200μm，可作为防止微生物入侵和水分流失的物理屏障；真皮由成纤维细胞、血管、淋巴管和神经组成，细胞外基质含有丰富的胶原、弹性蛋白和糖胺多糖（Glycosaminoglycans, GAGs）。皮肤组织还是体内一氧化氮（Nitric oxide, NO）的丰富来源，NO是血管张力的主要调节剂，皮肤内NO的含量是循环水平的10倍。皮肤组织中的血液流动是动态的，从环境温度下降时仅占心输出量的1％，到红皮病和热应激时升高至60％。皮肤的这些特性表明其很可能会影响血压。
早在1909年就有研究者通过直接化学测量法发现皮肤组织是钠、氯化物和水的存储池，当时尚不清楚皮肤电解质的确切意义。1978年，Ivanova等人研究发现，大鼠皮肤钠的含量随着饮食盐摄入量的增加而增加，而这与硫酸化糖胺多糖的含量增加有关。GAGs是具有不同长度的线性多糖链，由重复的二糖单元组成，由于在二糖单元上存在羧基和硫酸盐基团，因此，GAGs带有明显的负电荷，能够促进正电荷的钠离子在间质中以“非渗透性钠”的形式存储。通过多种最新检测手段发现，皮肤“非渗透性钠”的量甚至可以超过机体钠总量的20%，在盐摄入多的人群这个比例甚至更高。由于皮肤钠的非渗透性质，无须跟水结合，因而皮肤成为体内钠平衡中重要的缓冲器官。2002年，Titze等人率先通过一系列大鼠实验提出了皮肤钠、GAGs和血压之间存在的联系。研究发现，GAGs聚合促进皮肤中的非渗透活性钠的存储，使皮肤中的钠浓度升高，甚至高达180-190 mmol /L，而皮肤水含量却没有相应增加。因此，这种非渗透活性的钠存储可以解释盐摄入改变后缓冲体积和血压相应改变的机制。人类研究发现，摄盐对男性血压改变的影响较小，可能的机制是男性的皮肤较女性厚，对于非渗透活性钠的储存能力较女性强，因此，盐摄入增加后皮肤组织结合的非渗透性钠离子较多，因而对血压的影响较女性小。女性服用避孕药后，摄盐多更容易有高血压倾向。近来应用更精密的方法，包括23Na-MRI光谱测量法、电感耦合等离子体发射光谱（inductively coupled plasma optical emission spectrometry, ICP-OES）法、小块皮肤碳化分析都证明了那些容易并发高血压的疾病，如糖尿病、慢性肾脏病、高血压易感人群（如非洲裔群）的共同特点是皮肤钠含量与普通人群或其他种族不同。
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组织巨噬细胞和淋巴管影响钠平衡、间质体积和血压
研究发现，先天性和获得性免疫系统的细胞在高血压和心血管疾病的发生发展中都起了一定的作用。来自啮齿动物皮肤的研究表明，巨噬细胞介导了高盐摄入后一种额外的适应性机制。盐负荷后，皮肤钠浓度增加，产生局部高渗募集巨噬细胞，从而激活了张力反应增强子结合蛋白(tonicity-responsive enhancer binding protein, TonEBP)，TonEBP通过自分泌信号传导增加了血管内皮生长因子C(vascular endothelial growth factor C, VEGF-C)基因的表达，间质淋巴网络重组，使水和电解质通过皮肤排入全身循环。VEGF-C还诱导内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)的表达，通过产生一氧化氮（nitric oxide, NO）引起血管舒张, 这些过程显然可以缓冲盐负荷对血液动力学的影响。拮抗VEGF-C和TonEBP的作用或者遗传因素导致上述途径的破坏将引起动物盐敏感性高血压。总之，巨噬细胞通过TonEBP和VEGF-C在皮肤中发挥稳态作用，通过皮肤淋巴管调节“非渗透性钠”的清除，从而缓冲摄盐导致的血液动力学反应及血压改变。在此过程中，VEGF-C介导了淋巴管作为皮肤中人体钠的“第三腔隙”与血液循环之间的连接。
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影响皮肤“非渗透性钠”积聚与血压的可能因素
虽然Ton-EBP-VEGF-C轴在盐负荷时可以通过上述机制介导血压的改变，但皮肤“非渗透性钠”与血压之间的确切关系仍不清楚，几种其它机制可能可以解释皮肤“非渗透性钠”与血流动力学之间的联系。
皮肤毛细血管密度：皮肤毛细血管稀疏可能是导致血压调控异常的结构基础，血管生成不良以及血管损伤可导致外周血管阻力（peripheral vascular resistance, PVR）增加而介导血压改变。研究表明，在不同种族的高血压人群中减少盐摄入量均可改善皮肤毛细血管密度，这表明盐的摄入与毛细血管稀疏有关。
低氧诱导因子(hypoxia inducible factor , HIF)转录系统：HIF在细胞应对低氧的反应中起着核心作用。有证据表明，皮肤中HIF-1α：HIF-2α的比例影响一氧化氮合酶2（NOS2）的合成，而后者是血管紧张程度的关键调节剂。Cowburn等的研究表明，角质形成细胞HIF-1α缺失小鼠的血管紧张度增加，全身血压升高；相反，角质形成细胞中HIF-2α活性的缺失可使皮肤NO水平升高、血压降低。与动物研究相一致，高血压人群中表皮HIF-1α表达降低、HIF-2α表达升高的程度与MAP升高显著相关，这些发现为皮肤的全身性血压调节提供了一种新颖的机制。HIF代谢也可能受盐摄入的影响。动物研究发现，摄盐增加抑制肾脏髓质的HIF脯氨酰羟化酶2（prolylhydroxylase 2, PHD2），后者可降解HIF-1α和HIF-2α，从而增加利尿作用。高盐摄入是否会改变皮肤中HIF异构体的水平，通过影响PVR而影响血压有待于进一步研究。
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内皮表面层-另一个重要的钠屏障和存储位点
直接面对血流的内皮表面层可能是另一个重要的“非渗透性钠”的存储池。 覆盖于内皮细胞表面的内皮糖萼层（EGL）是一种带负电荷的生物聚合物，可以结合钠离子。虽然目前EGL的钠结合能力尚不清楚，但基于体外研究的结果预测出的人类整个血管中EGL可以结合700mg的钠离子，相当于一顿膳食的摄入量。当然，人体实际的EGL体积比体外研究大7-30倍，因此理论上EGL可以结合更多钠离子。
内皮表面层的EGL同样受饮食钠摄入的影响。Oberleithner等研究表明钠过量负荷会导致EGL功能受损，受损的EGL会促进钠进入内皮细胞。高生理范围（> 140mM）的血浆钠浓度可减少EGL上带负电荷的硫酸乙酰肝素残基，增加到达内皮钠通道的钠量，从而使通道更活跃。除此之外，内皮表面层通过介导内皮钠通道（EnNaC）影响NO的产生及可及性。当血浆钠增加时，EnNaC密度增加，钠吸收增加，内皮细胞层变硬，NO生成减少，血管张力增加。
在血管内皮中，细胞外钠浓度的急剧增加可诱导醛固酮和盐皮质激素受体依赖的EnNaC快速插入质膜，从而减少NO的释放。然而，当血浆钠/醛固酮的升高持续存在时，病理生理反应即血管僵硬度增加而NO的释放减少，最终导致内皮功能障碍并伴有内皮结构损伤。
高血压是一种炎症性疾病
免疫系统参与高血压发病的观点由来已久。肾活检病理学研究显示，高血压时肾脏白细胞浸润，淋巴细胞聚集程度与小动脉肾硬化之间呈正相关。来自于动物模型的进一步研究表明，在高血压期间，除淋巴细胞外，其它免疫细胞（包括髓样细胞）也会在肾脏中聚积，将这些免疫细胞输注入正常动物后会导致先前血压正常的动物发生高血压。此外，应用免疫抑制剂调节炎症细胞的功能可以改善由于RAS激活引起的高血压并减少靶器官损伤。越来越多的证据表明，免疫系统在钠稳态中发挥重要作用，炎性细胞及其分泌的细胞因子参与了盐敏感性高血压的发病。
免疫系统既包括由巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells, DCs）、肥大细胞、粒细胞等组成的先天免疫系统，也包括由T/B淋巴细胞组成的适应性免疫系统。两种免疫系统的成分都与高血压有关。
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先天性/适应性免疫系统参与高血压的发病
与正常血压对照组相比，高血压人群中的循环单核细胞具有增强的促炎症表型，导致血清炎症细胞因子浓度升高。血管紧张素II可增强造血干细胞（hematopoieticstem cells, HSCs）在骨髓中增殖及分化为促炎性单核细胞的能力。此外，激活AT1受体会产生血液动力学损伤，导致循环单核细胞在高血压关键效应组织（包括心血管系统和肾脏）的募集。这些细胞产生的炎性细胞因子和活性氧（reactive oxygen species, ROS）则可能诱发血管内皮细胞功能障碍并损害肾脏钠的排泄，从而导致血压升高。
在炎症期间，血液单核细胞渗入受伤的组织，进一步分化为巨噬细胞。巨噬细胞是常驻组织吞噬细胞，至少具有两种表型：M1（经典激活）和M2（选择性激活），M1型巨噬细胞通过产生ROS和促炎性细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）和白介素-1β（interleukin-1 beta, IL-1β）来加剧炎症；相反，M2型巨噬细胞在很大程度上具有抗炎作用，通过分泌IL-10和转化生长因子-β（transforming growth factor-beta, TGF-β）来介导组织修复。在不同的刺激下，极化的巨噬细胞保持可塑性，可以分化为不同表型。
M1型巨噬细胞通过产生炎症细胞因子和ROS，调控心血管功能，诱发高血压。在肾脏中，M1型巨噬细胞分泌的TNF-α和IL-1减少了NO的生成，继而肾脏NO依赖性钠转运蛋白功能改变，导致钠排泄受损。在循环系统中，TNF-α会增加氧化应激并损害NO合成，从而导致血管功能受损和血管收缩。在中枢神经系统，巨噬细胞分泌可引起神经血管功能障碍的ROS，还激活小胶质细胞，进而增加高血压神经炎症和交感神经元的激活。
除了巨噬细胞及单核细胞以外，树突状细胞（DCs）也参与了高血压的发病。DCs遇到抗原后，成为成熟的免疫刺激效应细胞，捕获、加工和呈递来自I类和II类主要组织相容性复合物(major histocompatibility complexes, MHC)上的抗原，并将其呈递给T细胞受体（T cell receptors, TCR）。肾脏中的DCs激活记忆T细胞，通过增加CD70的表达来产生炎性细胞因子IL-17A和干扰素γ（interferon-gamma, IFN-γ）；相应的，将高血压小鼠体内的DCs输注给裸鼠，可以诱导记忆性T细胞增殖，低剂量的Ang II输注即可诱发小鼠产生高血压。
适应性免疫系统方面，2007年，Guzik等人研究了T/B淋巴细胞在高血压中的作用，他们证明，在T/B淋巴细胞缺乏的Rag1-/-小鼠中，血管紧张素II引起的高血压得到了缓解；在这些小鼠中，血管ROS的产生及内皮功能障碍也较对照组改善；输注 T淋巴细胞而非B淋巴细胞可导致上述作用消失，这表明T细胞在高血压发生中的重要性。同样，Crowley等人也证明淋巴细胞缺乏的严重的联合免疫缺陷(severe combined immune deficiency, SCID)小鼠不发生高血压；淋巴细胞缺乏的小鼠，血管紧张素II导致的心脏和肾脏损伤较弱。缺乏巨噬细胞集落刺激因子的小鼠，也称为骨质疏松小鼠（Op / Op），对慢性血管紧张素II输注的高血压反应减弱；与野生型对照小鼠相比，这些Op / Op小鼠内皮功能障碍、血管重塑和氧化应激明显减少。
炎症细胞因子介导终末器官损伤的完整机制尚不清楚。在肾脏中，炎性细胞因子的积累导致肾小管周围毛细血管的稀疏，引起髓质缺氧，并增加了氧化应激；浸润的淋巴细胞还表达血管紧张素II，两者均可损害“压力性排钠”，从而影响肾脏排钠功能。炎症和氧化应激密不可分，ROS的产生降低了NO的生物利用度。Chabrashvilli等人证明，在高血压发生之前，自发性高血压大鼠(Spontaneous Hypertension Rat, SHR）肾脏中还原型辅酶II(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate, NADPH)氧化酶（NADPH oxidase, NOX）的mRNA水平升高；SHR大鼠肾脏的球管反馈反应过度，这可能是由于NO的可及性降低所致。在循环系统中，血管周围释放的炎性细胞因子可以改变血管收缩剂和血管扩张剂（包括NO）的合成和降解速率。TNF-α抑制内皮细胞NOS启动子，并降低内皮细胞产生NO的能力，导致血管舒张反应受损。因此，抑制TNF-α可以恢复内皮依赖性血管舒张。已经证实IL-17还可抑制内皮细胞的NOS活性，从而增加血管张力并导致内皮功能障碍。还有研究发现，IFN-γ可诱导肾近端肾小管细胞中血管紧张素原的表达，当血管紧张素原转化为血管紧张素II后，促进肾单位中钠的重吸收。
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“自身抗原”在免疫活化，高血压发病中的作用
高血压时免疫系统因何而激活，进而导致免疫细胞在靶器官中的浸润是研究的热点之一。高血压时存在“自身抗原”这一概念的提出，是基于有研究发现机体可以产生针对肾上腺素能和血管紧张素受体的激动性抗体。高血压动物肾脏中一些内源性抗原，如热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs）和由花生四烯酸的脂质过氧化作用产生的γ-酮醛（异缩酮）产生增加。异缩酮可以与细胞内蛋白质发生反应，形成蛋白质加合物，然后被DCs摄取并呈递给I型MHC受体，从而激活免疫系统。异缩酮的产生还促进DCs产生细胞因子如IL-1β，IL-6和IL-23，这进一步影响了T细胞的极化。通过特异性阻断DCs上 CD80和CD86与T细胞受体CD28的相互作用可以减少血管T细胞的积聚，并可防止高血压的发生。Zimmerman等人的开创性研究发现，ROS通过增加中枢神经系统炎症和交感系统兴奋而参与高血压的发生。总的来说，既往认为免疫细胞浸润和炎症是高血压的结果，而越来越多的证据改变了这一传统观念，即原发性高血压可能是免疫细胞（DCs，T细胞等）介导的抗原特异性自身免疫性疾病，而肾脏和其他器官的炎症参与了高血压的发生发展。
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盐与免疫系统及高血压的关系
有大量研究已发现，高盐可以影响髓系细胞的表型改变。高盐不仅能促进巨噬细胞的促炎性分化，还可以抑制巨噬细胞IL-4和IL-13依赖性抗炎表型的分化。在转录水平，高盐可以增加促炎细胞因子基因的合成，减少抗炎因子基因合成。
盐对DCs表型分化的作用不同于巨噬细胞，似乎会抑制DCs介导的适应性免疫反应的激活，这可能是一种对于血压升高的负反馈机制。例如，将富含NaCl的培养基作用于小鼠骨髓来源的DCs后，传统巨噬细胞标记物(包括CD11b和F4 / 80，甘露糖受体和精氨酸酶1)的表达增加，抗炎表型细胞（M2型巨噬细胞）产生的L-10增加。与这种从DCs向M2表型的转变相一致，高渗时，尽管DCs对抗原的摄取和加工增强了，但T细胞活化却受损。因此，盐对DCs功能的影响可能是通过抑制抗原特异性细胞毒性T细胞活化，削弱了适应性免疫的启动。
盐还可导致T淋巴细胞不适当的活化。用高盐(40 nM NaCl)培养幼稚T细胞后，可增强其向促炎性Th17表型的极化，增强了Th17驱动的自身免疫性疾病的发展。同时，这些Th17细胞还通过促进肾小管不同节段钠的重吸收而促进高血压。血清/糖皮质激素调节激酶1(Serum/glucocorticoid regulated kinase, SGK1)似乎是盐介导的Th17极化的关键“检查点”（checkpoint），抑制SGK1的功能即可消除盐对Th17极化的影响。T调节细胞抑制适应性免疫，并可减轻高血压和随之而来的靶器官损害，高浓度的盐也会影响T调节细胞的极化，干扰T调节细胞的免疫抑制功能。长期高盐摄入还会增加“第三腔隙”的钠浓度，而T细胞通过增强钠与皮肤间质糖胺多糖的结合而对血压产生多效作用。因此，高盐摄入可能通过直接扩大血管内容量和转移血管紧张素，以及间接改变T细胞表型（向Th17表型而非T调节细胞表型分化）来促进高血压。
综上所述，先天性和适应性免疫在高血压发病机理中都具有重要的作用。促炎性单核细胞和巨噬细胞对尚未完全确定的“自身抗原”作出反应，从而促进血管收缩和钠潴留。免疫细胞在不同组织中的作用不一：DCs将由于损伤或氧化应激暴露的“自身抗原”呈递给中枢神经系统、循环系统和肾脏中的T淋巴细胞，参与血压调节的适应性免疫反应；真皮中的保护性单核巨噬细胞通过促进淋巴管生成，增加间质钠的回流来减轻盐敏感性。髓样细胞和T淋巴细胞通过细胞因子的修饰和ROS的产生来调节血压，两者在多种靶器官中均具有活性。高盐摄入导致钠潴留后，盐可以改变单核细胞和T细胞的表型，从而通过正反馈使它们趋向于促炎表型的分化，从而加剧高血压。另一方面，DCs暴露于高盐浓度则可能会通过抑制其激活T细胞的能力来限制高血压。
高血压的治疗
前文已经介绍高血压并非单一的疾病，而是一种综合征：高血压的病因不尽相同；众多系统参与了高血压的发生、发展；高血压并发的靶器官损害涉及心、脑、肾脏等，很大程度上决定了高血压的预后。因而，这对治疗提出了更高的要求，除了改变生活饮食习惯外，在药物的选择上不仅要降压达标，更应延缓多种脏器的疾病进展。
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限制盐摄入
前文中我们介绍了盐与RAS系统、与免疫系统、与高血压发病的关系，因此，高血压的一般治疗必须强调限制盐的摄入。世界卫生组织推荐每日食盐的摄入量应低于5g（相当于2g或85mmol的钠），高于此水平的食盐摄入与高血压及心血管风险密切相关。因此，在临床实践中，无论哪一种高血压，都应强调严格限盐。根据一项中国高血压人群的调查发现，我国东北地区每日食盐摄入量可以达到15~20g，因而高血压发病率要高于摄盐稍低（每日8~15g）的南方地区。限盐的目标任重而道远。
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药物治疗
肾脏病高血压的治疗不仅要降低血压，还应尽可能降低肾小球囊内压而不影响肾脏血流动力学；同时，随着肾功能减退，药物的应用会受限或导致一些副作用，如高钾血症等，这些应该综合考虑，尽量避免。用来治疗肾脏病高血压的药物主要有以下几类：1）阻断RAS的药物，包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）；2）钙通道阻滞剂（calcium channel blockers, CCB），常用的是长效二氢吡啶类CCB；3）利尿剂，按照作用于部位的不同分为：主要作用于髓袢升支粗段上钠-钾-氯协同转运子（NKCC2）的袢利尿剂，主要作用于远曲小管上钠-氯协同转运子（NCC）的噻嗪类利尿剂，作用于远曲小管和集合管的醛固酮受体拮抗剂，抑制钠-钾交换，属于保钾利尿剂；4）α/β受体阻滞剂，协同降压，减少单用α或β阻滞带来的副作用。
以上这四类药物的机制和降压作用明确，这里不再赘述。有几个问题需要强调的是：
肾病高血压的靶目标和一般高血压人群不同
根据更新的KDIGO指南，建议成人CKD患者的SBP应控制于120mmHg以下，虽然这一靶目标在不同CKD分期以及合并糖尿病的CKD患者中尚存在争议，但强化血压控制在CKD人群中可以带来获益。
RAS阻断剂在肾科高血压治疗中的核心地位
高血压时全身及局部组织RAS异常活化在疾病的发生进展中具有重要的作用，RAS阻断剂在肾脏科的降压药物选择上具有绝对核心的地位。研究发现RAS阻断剂用于减少蛋白尿、延缓肾功能进展的剂量远大于降压所需的剂量，因此在应用时应该逐渐滴定剂量至最大耐受量。
应用RAS阻断剂时出现一定程度的肌酐升高，不应过分紧张
由于RAS阻断后对出球小动脉的舒张较入球小动脉更为明显，因此肾小球囊内压降低，滤过降低一些，肌酐会随之升高一些，在升高幅度不大于30%时无需减停，长期使用后延缓肾脏疾病进展的益处还是会显现。当然，当CKD进展到4期后，可以从小剂量开始应用，监测肌酐和血钾水平。
ACEi能否与ARB联用？
大量循证医学证据表明ACEi和ARB均能改善CKD的预后，但是两者作用机制有所不同，理论上两类药物联合使用可以更全面地抑制RAS(即RAS双重阻滞)，取得更好的临床效果。但是ONTARGET研究结果却提示：ACEi联合ARB在高危的心血管患者中减少事件的疗效相似，不良反应明显增多，得出了阴性的结论。仔细分析该项研究的入选对象，均为广泛的伴有冠心病、脑卒中、短暂性脑缺血发作、靶器官损伤与糖尿病病史的高危心血管疾病患者，在研究中的主要不良反应与低血压和肾脏损害有关，因此，联用方案并不适合高危的冠心病患者。但其实对于CKD患者，单药治疗蛋白尿缓解效果不理想时，仍是可以考虑应用的，前提是患者没有合并冠心病等高危疾病，使用时也应避免血压下降过多过快。
RAS阻断+CCB是联合降压的优化组合
以往有些学者会将RAS阻断剂与CCB对立起来，其实，两者的机制不仅不矛盾，还相辅相成。肾病高血压的患者RAS激活，血管紧张素II与血管壁上AT1受体结合，通过提高细胞内钙离子浓度（细胞内钙离子池释放及细胞外钙离子内流）使血管收缩，导致血管损伤，如果RAS阻断剂和CCB同时应用，就可以通过阻断血管紧张素II的作用，阻止钙离子由二氢吡啶通道内流，起到舒张血管，保护血管的作用。另一方面，CCB通过阻断钙离子内流，减少平滑肌细胞的增殖和迁移及成纤维细胞生长因子/细胞外信号调节激酶的激活，防止内皮细胞功能紊乱，动脉粥样硬化；RAS阻断剂则通过阻断血管紧张素II，从而减少氧化应激，提高NO的生物利用度，减少炎症反应、改善胰岛素抵抗等最终改善内皮细胞功能，防止动脉粥样硬化的形成。因此，这两类药物是肾科高血压联合降压的优化组合，临床上两类药物复合制剂的应用也取得了良好的疗效。
妊娠高血压患者绝对禁用RAS阻断剂
胎儿发育早期（妊娠3个月内）极端需要血管紧张素II，若妊娠的妇女此时应用RAS阻断剂，则胚胎发育受到明显影响。迄今为止，全球已报道了2000多例妊娠期间服用RAS阻断药导致婴儿出生畸形的病例，应该引起足够警示。
噻嗪类利尿剂在肾功能减退时能否继续应用？
噻嗪类药物主要通过抑制肾脏远曲小管(DCT)中的Na+ -Cl-协同转运蛋白(NCC)，通过增强钠排泄来降低血压。先前的研究表明，噻嗪类利尿剂在治疗CKD(尤其是eGFR≤30ml/min)高血压时，可能导致肾功能减退、容量减少、低钠血症、高钙血症、高血糖和血脂异常。但现有的一些研究表明，当噻嗪类与袢利尿剂协同使用时，噻嗪类药物可通过增强利钠作用来协助控制血压；长期使用时也可能具有血管舒张作用，因此可以改善高血压。因而，噻嗪类药物有望单药治疗或联合袢利尿剂治疗CKD4-5期患者的容量超负荷和难治性高血压。
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肾脏神经消融术
肾脏神经丛在调节动脉血压中起着核心作用，而肾交感神经过度活跃是高血压发生和发展的主要因素。因此，采用微创导管进行肾脏神经消融术曾一度成为难治性高血压的一种替代疗法。另外，有研究发现，肾脏神经除了参与血压调节外，还参与糖代谢、脂代谢，因而，肾脏神经消融术可能带来降压以外的改善代谢的获益。但是，目前已有的临床研究结果尚不明确。总体而言，没有证据表明肾脏神经消融术优于标准治疗，对改善心血管疾病的发病率和死亡率，对血压长期控制和肾功能也无明显影响。值得注意的是，肾脏神经消融后心动过缓发作的风险增加。因此，不推荐作为高血压的常规治疗手段。
参考文献
