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近日，民盟上海交通大学医学院附属第九人民医院支部盟员曹禹研究员所带领的科研团队、中国药科大学盟员于烨课题组联合在《科学》(《Science》)发表了研究论文《磷酸通道XPR1受肌醇焦磷酸门控的结构基础》，标志着在细胞磷酸代谢与稳态调节机制研究方面取得进展，为进一步深入研究脑钙化、骨软化症、成骨发育不全与软组织钙化等磷酸代谢异常相关疾病提供了研究基础。
“神秘磷管家”的真实身份
2020年的秋天，一直关注细胞稳态维持的曹禹实验室开始和九院骨科合作，把注意力放到骨骼组织中的细胞稳态上来，特别是骨骼细胞“搭建”与“维持”磷和钙为主的羟基磷灰石结晶的能力。相对于研究得比较透彻的钙而言，细胞如何通过管控磷酸分子的进出来维持细胞磷稳态还是待解的问题。
经过反复讨论和探索，研究团队把突破重点定在了一个叫做异嗜与多嗜性逆转录病毒受体蛋白的生物大分子（简称XPR1），这个分子的身世像极了影片《谍影重重》的男主角，自出现在科学家视野中，它便自带迷雾属性。
关于XPR1的身份，几十年来生化学家们提出过各种猜想，又一一被证伪。“XPR1不仅具有磷酸转运功能，而且它还是唯一能够表现出磷酸外排功能的膜蛋白”是当时最受认可的说法，基于此，曹禹团队全面开始了对XPR1的研究。
两年后，经过曹禹团队的不断努力，逐步推进分辨率，XPR1终于在2022年底首次突破了4埃分辨率的观察门槛，使人们能够真正看到它的本来面目。但出人意料的是，这次的研究成果不仅没有证明XPR1的转运体身份，反而提供了一个新的假设——XPR1具备离子通道的特征。这是无论前人的生化实验探索，还是风头无两的深度学习结构预测算法，都没能发现的XPR1全新分子特征。
XPR1身份扑朔迷离，这更激起了曹禹团队的好奇心。为了解开谜题，曹禹团队立刻邀请了专业研究离子通道的盟员于烨教授所带领的团队加入，合作推进整个科研项目。
联合攻关小组发现，XPR1是一个披着转运体外衣的离子通道蛋白。这一发现的提出与证实，使得XPR1的研究数据形成了一个阶段性的完整科研故事，考虑到这一领域的激烈竞争，联合团队加速了论文撰写流程，并在2024年的春节期间完成了投稿工作，论文得到了Science杂志的重视并在三月迅速进入了审理流程。
图注：人类XPR1通道蛋白的冷冻电镜结构模型。迷雾中高亮发光的球棍模型即为XPR1所捕获焦磷酸肌醇信号分子。巧合的是，无论古汉语中磷的本字“粦”或是拼音文字体系中磷phosphorus的希腊词源Φωσφόρος，均有火光之意。
又生谜题？研究取得突破性进展
就像悬疑片不到最后不会得到最终真相一样，XPR1其实还有至关重要的一个谜题尚未解开：XPR1为什么对于磷酸化水平更高的焦磷酸肌醇IP7或者IP8的激活作用更为敏感的问题，手稿中没能给出令人满意的答案。
时间很快来到四月，曹禹团队的博士生鲁毅同学在检查旧的结构数据时候，偶然在XPR1的跨膜区域面向细胞质的一个角落发现了一团身份不明的密度。这个密度信号强烈，完全不像是噪音，同时它又不归属于XPR1的蛋白质主链，难道这就是团队寻之不得的焦磷酸肌醇信号？带着兴奋的心情，团队重装上阵，展开了新一轮的探索。
与“量大管饱”的磷酸肌醇不同，焦磷酸肌醇属于科研试剂中的“稀有装备”，无论IP7还是IP8都很难买到。为了克服这一障碍，曹禹团队只好在文献里挖掘合成路线，最终通过酶法合成的“土办法”，自己制备出了足量的焦磷酸肌醇，最终实现了对XPR1的第二结合位点的解析。
这个全新发现揭示了焦磷酸肌醇激活XPR1的分子机制，在修改稿中，XPR1的最终身份被揭露为一个焦磷酸肌醇激活的磷酸通道，只有当细胞内的磷酸积累过多，产生了大量的焦磷酸肌醇分子的时候，XPR1才会及时“开闸放磷”，将过多的磷酸释放到细胞之外。
至此，XPR1的真实身份和其运作的分子机制终于真相大白。
图注：从细胞内视角所观察到的位于细胞膜上的XPR1通道蛋白模型。
科学家与“侦探”
由于曹禹团队这项最新发现的生物学意义和临床参考价值，基于该发现撰写的科研论文受到Science杂志的高度重视，文章在快速的审稿与修改过程后，立即被接受并于9月以“快速发表”（“First Release”）的方式进行了校稿前的快速在线发表，并在11月15日正式发表。
回顾这四年的探索历程，曹禹和他的合作者们的研究就像是出演了一出抽丝剥茧、追疑探秘的侦探悬疑剧，一次次的峰回路转、柳暗花明，不仅有赖于各种现代生物学与化学技术的加成支持，更是依靠研究人员的耐心、直觉以及团队的通力合作。曹禹组始终认为，最先进的实验装备和不断迭代创新的智能算法对于完成这项研究固然不可或缺，但是在科研探索中“人是第一个可宝贵的”。创新成功的背后离不开科研人员求知好学、不折不挠、勇于探索的钻研精神，科学探索之路还在继续，前方迷雾重重，但曹禹和他的团队跃跃欲试，努力做好“侦探”的角色。
本研究论文在实验与撰写过程中，同时也得到了民盟第九人民医院支部的鼓励与支持，多位来自临床与基础科研领域的盟员积极出谋划策，思想的火花在头脑风暴中不断闪现，他们是曹禹组在未知中不断前进的坚强后盾。
文字：曹禹
摄影：受访者提供
编辑：任晓慧
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