胸腺对T细胞的发育至关重要，其小叶由皮质区(C)和髓质区(M)组成，促进T淋巴细胞的发育。通常，CD3+CD4-CD8-前体T细胞从造血器官迁移到远端皮质区域，也称为“包膜下区”。分裂后，这些细胞迁移到皮质内区并开始表达CD4和CD8共受体。不能识别由皮质胸腺上皮细胞(cTEC)呈递的主要组织相容性复合体(MHC)分子的DP细胞通过“正选择”过程被淘汰，而剩余的细胞在趋化因子及其配体的帮助下通过髓质-皮层(MC)边界进入髓质区域，最终转化为CD3+CD4+或CD3+CD8+ T细胞。髓样胸腺上皮细胞(mTEC)和树突状细胞(DCs)向发育中的T细胞提供自身抗原，识别这些自身抗原的细胞经历凋亡，这一过程被称为“负选择”。对自身抗原有耐受性的T细胞成熟后被释放到外周。随着年龄的增长，胸腺逐渐变得纤维化和萎缩，导致T细胞输出减少和可能的TEC异常，从而增加癌症、感染和自身免疫性疾病的风险。因此，深入了解胸腺T细胞的起源、细胞相互作用和定位对细胞治疗和再生医学领域具有重要意义。
单细胞RNA测序(scRNA-seq)是一种复杂的技术，用于鉴定以前未表征的细胞类型和构建胸腺细胞图谱。利用scRNA-seq技术深入了解从早期胸腺细胞发生到T淋巴细胞成熟的发育过程。具体来说，对胸腺细胞图谱进行了深入分析，发现了新的细胞亚群，并详细介绍了T细胞发育阶段的基因表达谱。有研究关注早期胸腺祖细胞、TECs和T细胞选择的分子机制，揭示了新的基因和途径。研究了T细胞成熟的后期阶段，从DP细胞到SP细胞的基因表达变化、髓质中T细胞的成熟、自我耐受机制和T细胞分化的调控网络。尽管取得了这些进展，但scRNA-seq需要组织分离，这导致细胞空间信息的丢失，从而限制了对胸腺结构的理解。空间转录组学(ST)技术通过空间编码寡脱氧胸腺嘧啶微阵列实现跨组织切片转录本的无偏映射，保留了结构背景和细胞关系，并为阐明胸腺组织组织提供了新的视角，从而解决了这一限制。
研究设计示意图（图源自Nature Communications ）
据所知，有研究将ST技术与10X Visium胸腺平台结合使用，创建了人类免疫系统的发育图谱。利用经验阈值和图像分割来确定胸腺的皮层、髓质和皮质-髓质交界处，并使用Cell2定位工具来推断胸腺细胞丰度分布。虽然这项工作为胸腺空间结构提供了有价值的见解，但10X Visium平台在每个捕获点聚集1-10个细胞的转录组数据，将空间分辨率限制为细胞类型的比例丰度，而不是单细胞分辨率。这种限制阻碍了胸腺细胞的精确空间定位和单细胞转录变化的时间跟踪。获得胸腺空间结构的单细胞分辨率对于理解胸腺细胞分布、相互作用、调节因子和T细胞发育轨迹至关重要。此外，将单细胞分辨率胸腺空间结构与T细胞受体测序(TCR-seq)数据相结合，可以增强对αβ T细胞发育过程中TCR链动态进化的理解。
研究应用scRNA-seq来生成人类胸腺在产前、儿科、成人和老年阶段的综合转录组谱，揭示了胸腺细胞类型在整个发育过程中的动态变化。通过将scRNA-seq与空间转录组学相结合，开发TSO-his和TSO-his图谱工具，研究实现了胸腺细胞定位的精确单细胞分辨率，并绘制了它们沿皮质-髓质轴的分布。此外，TCR测序数据阐明了αβ T细胞发育的不同中间状态及其空间特征，为胸腺微环境在T细胞发育中的作用提供了新的见解。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-51767-y
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