我院Lai Guan Ng团队等在《SCI IMMUNOL》合作揭示了决定单核细胞命运及其向肿瘤相关巨噬细胞转变的关键机制

文摘   2024-08-08 13:35   上海  




上海市免疫治疗创新研究院

Shanghai Immune Therapy Institute

2024年7月26日,法国Institut Gustave Roussy研究所Camille Blériot、Florent Ginhoux及我院Lai Guan Ng研究员在Science Immunology(IF=17.6)在线发表了题为“Timing and location dictate monocyte fate and their transition to tumor-associated macrophages”的研究论文,该研究表明时间和位置决定了单核细胞的命运及其向肿瘤相关巨噬细胞的转变。


该研究在诱导单核细胞命运定位小鼠中启动胰腺导管腺癌(PDAC),并结合单细胞转录组学和高维流式细胞术来描述单核细胞向TAMs的转变。单核细胞首先分化为一个短暂的TAMs中间群体,产生两个更长寿的终末分化TAMs谱系,它们具有不同的基因表达谱、表型和肿瘤内定位。来自PDAC患者的转录组数据集和肿瘤样本证明了人类中平行的TAM群体及其预后关联。这些见解将支持设计针对PDAC中TAMs的新治疗策略。



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研究介绍



最近我们对肿瘤微环境(TME)的理解取得了进展,包括免疫细胞的作用,这导致了具有肿瘤类型特异性疗效的免疫疗法的发展。尽管一些免疫疗法,如抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抗体治疗在治疗黑色素瘤方面显示出很高的疗效,但免疫疗法对胰腺导管腺癌(PDAC)患者的疗效却很少。要了解这些差异,需要对TME生物学,特别是免疫室内的TME生物学有更深入的了解。


肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是TME中最丰富的免疫细胞,它们支持肿瘤生长、血管生成、细胞外基质重塑、免疫调节/抑制和转移扩散。此外,最近的单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析已经确定了TAMs亚群,它们位于TME的不同位置,并在TME中具有各种功能。因此,尽管TAMs是未来免疫治疗的一个有希望的潜在靶点,人们还没有完全了解它们的发展轨迹或不同TAM亚群之间的空间关系。



TAM2s和TAM3s在PDAC中处于不同的生态位(图源自Science Immunology)


决定巨噬细胞身份的关键因素包括它们的个体发生、居住环境以及它们遇到的稳态或炎症信号。巨噬细胞可以来源于胚胎前体或成年循环单核细胞,每个组织中都有这两种不同个体发生的巨噬细胞群体的特征比例。这种平衡可能会在TME中发生变化,因为在小鼠PDAC模型中的研究表明,约70%的TAMs是单核细胞来源的,与胚胎来源的TAMs相比,它们具有不同的功能特征。此外,最近在小鼠和人类非小细胞肺癌中观察到,胚胎来源的TAMs和单核细胞来源的TAMs根据其来源存在差异定位。


此外,驻留时间是塑造巨噬细胞身份的另一个新发现的参数。逐渐地,一幅由TAM多样性相互塑造和塑造的肿瘤动态环境图景正在出现。在这里,研究人员利用携带PDAC的单核细胞命运定位和可诱导的Cre重组酶融合到突变型雌激素配体结合域(CreERT2)单核细胞命运定位(时间标记)小鼠模型,使得能够跟踪TME内的单核细胞。该研究发现了一种将单核细胞与具有不同定位和功能概况的特定TAM亚群连接起来的途径,与人类PDAC相关。总之,这项工作和其他工作强调需要更精确地定义TAM群体,以便确定更有效的免疫疗法的关键靶点,并在考虑TAM生物学时将时间作为关键参数。



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原文链接


https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adk3981

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文章来源:iNature

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