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肝细胞癌疗法效率低下是当前面临的一项紧迫挑战。泛细胞凋亡是一种炎症性程序性细胞死亡，通过参与多种细胞死亡途径（细胞凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡）提供了一种治疗肿瘤的有效方法。
2024年9月3日，西南交通大学周洋、上海大学陈雨、上海中医药大学常美琪共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Ultrasmall Enzyodynamic PANoptosis Nano-Inducers for Ultrasound-Amplified Hepatocellular Carcinoma Therapy and Lung Metastasis Inhibition”的研究论文。该研究设计了一种具有超声放大多酶模拟特性的超小Bi2Sn2O7纳米酶，作为细胞泛凋亡诱导剂破坏肿瘤细胞的线粒体功能，增强细胞内有毒活性氧的积累，最终触发细胞泛凋亡过程。
细胞泛凋亡诱导剂的作用已通过相关蛋白的表达得到证实，如裂解的胱天蛋白酶3、NLRP3、N-GSDMD、胱天蛋白酶1、p-MLKL和RIPK3。同时，外部超声照射显著增加了酶动力学的治疗。体外和体内抗肿瘤效果以及对肺转移的抑制，验证了Bi2Sn2O7诱导细胞泛凋亡的效果。该研究不仅阐明了Bi2Sn2O7作为细胞泛凋亡诱导剂的复杂机制，而且为肝细胞癌的治疗提供了一个新视角。
肝细胞癌（HCC）是全球最常见的癌症之一，是癌症相关死亡的第三大原因。目前，HCC患者的主要治疗方式包括手术切除/移植、放疗、化疗和免疫治疗，但治疗效果仍存在限制，5年生存率约为18%。有效癌症治疗需要诱导细胞凋亡，同时也正在研究细胞焦亡和坏死性凋亡等新兴途径。2019年有学者提出了一种新型细胞程序性死亡方式泛凋亡（PANoptosis），表现出焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡的关键特征。PANoptosis是一种炎症性程序性细胞死亡（PCD）通路，由特定刺激启动并受泛凋亡复合物调节。该复合物作为下游分子的中央激活枢纽，并作为三种不同PCD通路的关键“主开关”。相当长的一段时间内，科学界普遍认为细胞焦亡、细胞凋亡和坏死性凋亡是独立运作的，很少有重叠。然而，越来越多的证据表明这些通路之间存在广泛串扰，能够相互调节。因此，整合这些细胞死亡模式的PANoptosis在肿瘤治疗领域应用潜力巨大。目前的癌症治疗方式出现了耐药性、与化疗药物相关的不良反应等阻碍。因此，开发有效的癌症治疗替代策略至关重要。活性氧（ROS）是体内氧化应激过程中产生的关键物质，有可能引发程序性细胞死亡。从近期关于线粒体损伤和毒性ROS水平升高诱导的焦亡研究来看，同时考虑PANoptosis促进三种死亡途径的相互调控，推测通过外源能量供应诱导线粒体损伤和激活ROS可能是诱导PANoptosis的关键因素。与传统的光触发疗法相比，无创超声（US）是一种优异的外部能源，能够克服光组织穿透深度和临床适用性相关的限制。图1 Bi2Sn2O7纳米酶模拟多酶催化反应及作用机制示意图（摘自Advanced Materials ）与正常细胞和生理环境相比，肿瘤微环境（TME）具有弱酸性、低氧、高谷胱甘肽（GSH）含量和过量的过氧化氢等特点，使恶性肿瘤细胞对氧化应激具有抵抗力，难以达到理想的治疗目标。具有活性位点的纳米酶可以催化级联反应，产生剧毒ROS并破坏抗氧化防御机制，因此广泛用于靶向肿瘤治疗。然而，较大的粒径仍是纳米酶在生物医学应用和临床研究中的一个挑战。因此，开发一种具有强大多酶活性的超小纳米酶意义重大，其促进底物的自我供应的同时产生过量ROS，并触发PANoptosis，从而增强抗肿瘤治疗效果。该研究构建了具有超声放大多酶模拟活性的超小Bi2Sn2O7纳米酶，作为特异性细胞凋亡诱导剂进行肿瘤治疗并抑制肺转移。通过上调裂解的半胱天冬酶3、NLRP3、N-GSDMD、半胱天冬酶1、p-MLKL和RIPK3，损伤线粒体并诱导产生大量ROS，Bi2Sn2O7可以激活凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡过程。Bi2Sn2O7因其半导体特性而作为光响应性ROS发生器和光催化剂的潜在候选材料，但光在组织中的穿透深度不足，具有深度无创组织穿透能力的超声能够将Bi2Sn2O7的ROS生成能力最大化。通过一系列全面的体外和体内实验，如细胞形态学验证、蛋白质印迹分析、酶联免疫吸附测定（ELISA）、免疫荧光实验和肺转移抑制评估，作者证实了超声增强酶动力学效应能够显著诱导PANoptosis，为高性能纳米酶在癌症治疗方面的发展奠定了基础。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202409618![]()
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