苯并杂环芳烃的催化氢化反应在合成饱和或部分饱和环状化合物中具有重要意义，其优势在于操作简便、高效且原子经济性突出。然而，实现碳环的选择性氢化仍面临诸多挑战，包括碳环的较高的芳香性和化学稳定性，以及杂环中杂原子的配位效应。这些因素使得碳环选择性氢化在化学选择性和手性控制方面的研究进展较为有限。
基于此，中国科学院上海有机化学研究所丁奎岭院士、王正和韩召斌副研究员等人合作提出了以钌催化剂为核心的碳环选择性氢化策略，首次实现了苯并杂环芳烃碳环的高选择性氢化。该研究以“Ruthenium-Catalyzed Carbocycle-Selective Hydrogenation of Fused Heteroarenes”为题，发表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上。
丁奎岭院士，1981年-1987年在郑州大学分别获得学士学位和硕士学位，1987年-1990年在南京大学获博士学位。丁奎岭院士主要从事基于有机金属催化的不对称反应和绿色化学研究，提出并成功实践了手性催化剂设计的新概念和新方法，发展了具有特色骨架的新型手性配体与催化剂。先后获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学奖一等奖、上海市自然科学牡丹奖、上海市科技精英、Eli Lilly Scientific Excellence Award in Chemistry、中国化学会第六届黄耀曾金属有机化学奖和中国化学会手性化学奖、首届日本国际有机化学基金会（IOCF）吉田奖和德国洪堡研究奖、上海市优秀院所长奖、上海市优秀共产党员、全国优秀科技工作者等奖励和荣誉称号。
1. 碳环选择性氢化的重大突破：该研究提出了一种以钌催化剂和手性螺酮基二膦（SKP）配体为核心的催化体系，实现了苯并杂环芳烃碳环的高选择性氢化（化学选择性高达99:1）。
2. 手性控制能力卓越：在手性碳环氢化中表现出优异的对映选择性，最高可达94%对映体过量（ee）。
3. 广泛的底物适应性与巨大的工业化应用潜力：该催化体系适用于多种未取代或官能化的苯并杂环芳烃，表现出良好的催化活性。其绿色、高效的特点为生物活性分子与药物合成提供了工业化应用前景。
图1 研究背景概括
图1系统性地展示了苯并杂环芳烃碳环选择性氢化的研究背景及其挑战，同时总结了现有催化体系的不足，并突出本研究的创新点。首先，图中概述了苯并杂环芳烃的多种氢化模式，包括杂环选择性氢化、碳环选择性氢化以及全氢化（图1a）。传统催化体系更多地聚焦于杂环选择性氢化，但由于芳香性差异和杂环中杂原子的配位作用，碳环选择性氢化极为困难。
此外，碳环选择性氢化产物（如5,6,7,8-四氢喹啉）是多种生物活性分子和药物的重要结构单元（图1b），但目前合成这些分子的方法往往依赖复杂的环合反应，步骤冗长且效率较低。
过去的研究尝试了多种催化体系，如PtO2、二氢化钌配合物和手性Ru-NHC催化剂等，虽取得了一定进展，但在底物范围、选择性和手性控制方面仍存在诸多限制（图1c）。本研究以手性螺酮二膦（SKP）为配体，与钌催化剂形成高效体系，实现了多种苯并杂环芳烃的碳环选择性氢化，并兼具高化学选择性和手性控制能力，为该领域提供了一种高效、绿色的新型催化策略（图1d）。
图 2 合成应用
图2展示了钌/螺酮基二膦（Ru/SKP）催化体系在苯并杂环芳烃碳环选择性氢化中的应用潜力及后续合成扩展。图2a描述了喹啉大规模氢化实验中催化剂的高效性。在催化剂负载量仅为0.01 mol%的条件下，喹啉在48小时内以98.4%的产率被还原为5,6,7,8-四氢喹啉，表现出极高的催化效率（TON高达13,480）。进一步降低催化剂负载量至0.005 mol%，仍能达到67.4%的产率。图2b展示了手性氢化反应的规模化实验，对硼基喹啉和胺基异喹啉的氢化均表现出优异的收率和手性选择性，证实了该催化体系的可扩展性。
图2c进一步说明了氢化产物的衍生应用。以硼基四氢喹啉为例，通过简单的氧化、脱保护和偶联反应，可以快速构建多种结构多样的5,6,7,8-四氢喹啉衍生物，如醇、硼酸、氨基衍生物及取代的烯基化合物。这些实验表明，该催化体系不仅在绿色、高效的碳环选择性氢化中具有重要价值，还为复杂分子的合成提供了高效的中间体来源，展示了其在生物活性分子与药物化学中的广泛应用潜力。
图3 实验机理研究与催化循环
图3展示了对钌/螺酮基二膦（Ru/SKP）催化体系在苯并杂环芳烃碳环选择性氢化中催化机理的系统研究。图3a描述了催化剂的配位化学研究，通过X射线晶体学分析确认了催化过程中形成的关键中间体Ru1和Ru2，这些中间体可能是催化反应的活性物种。
图3b展示了非线性效应（NLE）研究结果，表明在手性控制的过渡态中，仅有一个SKP配体参与反应。图3c的氘标记实验证实，碳环的氢化是连续的共面Ru氢化物转移过程，并伴随氘交换，进一步支持了反应的内圈机理。图3d通过汞中毒实验和其他控制实验表明，催化反应具有均相催化特性，而非通过钌颗粒或异相催化。
图3e通过核磁共振（NMR）实验检测到了可能的活性催化物种，其结构可能为(κ²-SKP)RuH₂(H₂)₂。图3f和图3g提出了一个可能的催化循环：催化物种通过与H₂和底物的配位活化，经历η⁴配位中间体的形成、双氢化物转移和还原消除，最终生成选择性的5,6,7,8-四氢化产物。这些研究为催化机理的深入理解奠定了基础，并为未来设计高效催化剂提供了理论依据。
图4 DFT理论计算研究
图4通过密度泛函理论（DFT）计算揭示了钌/螺酮基二膦（Ru/SKP）催化体系在喹啉碳环选择性氢化中的反应路径和能量分布。图4a概述了反应的自由能变化，明确了碳环和杂环氢化路径的关键能垒和差异。研究表明，碳环的1,2-加成和1,4-加成路径相比，1,2-加成更具优势（能量障碍较低），而杂环氢化路径因能垒显著更高（高达30.2 kcal/mol），显示出对碳环的优先选择性。图4b展示了关键中间体和过渡态的优化几何结构，并量化了相关的键长和能量。
研究发现，Ru(IV)三氢化物中间体通过与底物的η⁴-配位，促进了连续的氢转移过程，同时避免了反应中多余的能量损失。该计算还表明，螺酮基二膦配体的柔性和较大的P…P距离（6.294 Å）能够有效适应中间体的几何变化，提供了良好的结构支持。
综合分析表明，碳环选择性氢化的关键在于第二步氢转移阶段，该过程中电子丰富的烯丙基结构相较电子缺乏的杂环中间体具有更强的配位稳定性，从而决定了反应的高化学选择性。这些发现为反应的微观机制提供了理论支撑，并为进一步优化催化剂设计提供了重要参考。
本研究开发了一种以钌催化剂和螺酮基二膦（SKP）配体为核心的催化体系，成功实现了苯并杂环芳烃的碳环选择性氢化，展现出优异的化学选择性（>99:1）和手性控制能力（ee高达94%）。这一策略不仅适用于多种未取代和官能化的底物，还表现出良好的催化效率（TON高达13,480），为复杂生物活性分子与药物的绿色、高效合成提供了新路径。
Ruthenium-Catalyzed Carbocycle-Selective Hydrogenation of Fused Heteroarenes. Journal of the American Chemical Society, https://doi.org/10.1021/jacs.4c05365
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