伏硫西汀不同于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）选择性地靶向5-羟色胺转运体（SERT），其具有跨5-羟色胺能系统的多模式作用机制，可作用于SERT及多种5-羟色胺（5-HT）受体。在动物模型中已证实，伏硫西汀对代谢型5-HT受体的活性可增进其抗抑郁效应，这种效应可独立于SERT发挥。在临床前模型和临床试验中观察到，相较于SSRIs和其他的选择性单胺转运体类抗抑郁药，伏硫西汀在5-HT3受体上的活性可能有助于其药理作用的优势发挥。5-HT3受体是五聚体配体门控离子通道（pLGICs），其中同型五聚体5-HT3A受体是最常研究的亚型，但存在异构亚型。截至目前，仅获取了小鼠5-HT3A受体的构象。
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