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对于接受新辅助治疗的乳腺癌患者，达到病理完全缓解不仅有助于制定个体化手术策略，还能显著改善生存结局。然而，目前尚缺乏能够精准预测病理完全缓解的无创生物标志物。本研究旨在开发基于多时序磁共振成像的生境成像模型，通过整合影像学、转录组和单细胞测序数据，精准预测乳腺癌患者的病理完全缓解，并探索影像学特征与肿瘤免疫微环境之间的关系。特别地，我们重点关注影像生境成像如何反映肿瘤相关免疫细胞的浸润水平，为乳腺癌的精准治疗提供新的理论依据。
2025年2月7日，德国《先进科学》在线发表由广东省人民医院乳腺肿瘤科牵头，联合南方医科大学及国内11家医院共同参与的原创研究。广东省人民医院王坤教授、南方医科大学官道刚教授、南京医科大学附属常州第二人民医院周杨医生、暨南大学附属第一医院宋鑫洋医生为共同通讯作者，广东省人民医院黄育鸿医生、朱腾医生、南方医科大学史振懿博士、杭州市中医院周天晗医生为共同第一作者。研究报道了基于磁共振成像生境成像的人工智能模型，可在术前精准预测乳腺癌病理完全缓解，在不同分子亚型的乳腺癌中均取得良好预测性能，超越传统影像组学模型，并能识别肿瘤浸润B淋巴细胞比例，有助于提高保乳手术率，并避免无效治疗。
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该研究从12个中心纳入2279例接受新辅助治疗的乳腺癌患者，分为训练队列431例、外部验证队列1848例、免疫治疗队列88例和多组学队列165例，收集患者治疗前和治疗中期的动态增强磁共振成像图像，通过K-means聚类算法将肿瘤区域划分为不同的“栖息地”，在影像上刻画了肿瘤内部异质性。接着从全肿瘤（传统影像组学）和肿瘤亚区（空间栖息地影像组学）提取特征，经过低方差排除、Mann-Whitney U检验和LASSO回归筛选出与病理完全缓解显著相关的特征。使用XGBoost算法构建了多个模型，并通过ROC曲线下面积等指标评估模型性能，在不同队列中进行验证。本研究还创新性结合了转录组和单细胞RNA测序，分析了影像生境特征与肿瘤免疫微环境（特别是B淋巴细胞浸润）的关系，以验证人工智能模型的生物学基础。
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对于不同分子亚型的乳腺癌，多时序磁共振成像生境模型在外部验证集上的曲线下面积分别为：
HR阳性HER2阴性亚型：0.86（95%置信区间：0.82～0.90）
HER2阳性亚型：0.84（95%置信区间：0.81～0.87）
三阴性亚型：0.86（95%置信区间：0.81～0.91）
对于不同临床分期的乳腺癌，多时序磁共振成像生境模型在外部验证集上的曲线下面积分别为：
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研究还深入探索了影像生境特征和免疫微环境的关系。首先在RNA测序队列将患者按模型评分分为高/低组，并进行基因差异表达分析，以进一步评估模型预测的潜在生物学基础。基因集合富集分析显示，模型评分高组在与免疫反应和染色体组织相关的多个生物学过程中显著富集。特别是免疫反应基因集合显示出标准化富集分数（NES）为3.7（P < 0.001），提示模型评分高组的免疫活动增加。染色体组织（NES = 3.88）、核小体组装（NES = 3.67）和核小体组织（NES = 3.65）等基因集也在模型评分高组富集，表明该组中可能涉及染色质重塑和基因组稳定性。此外，外界生物刺激反应和防御反应（NES = 3.68）也显著富集，表明模型评分高组存在活跃的免疫防御及与外部抗原的相互作用。影像生境特征与免疫细胞类型的相关性分析显示，B淋巴细胞与大多数影像生境特征之间具有较强的相关性，特别是Rad5、Rad6和Rad9-11。此外，T细胞和细胞毒性淋巴细胞也与影像生境特征如Rad6、Rad10和Rad14表现出中等的相关性。这些结果表明，特定的生境成像模式可能反映了免疫细胞浸润水平，这对监测肿瘤对新辅助化疗的反应具有重要意义。
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我们对模型评分高/低组患者在不同细胞类型比例方面进行了比较，随着模型评分增加，B淋巴细胞比例整体上升。为了准确评估不同患者中B淋巴细胞的富集程度，我们通过Ro/e指数精确评估了不同细胞类型的富集水平。结果显示，随着模型评分升高，B淋巴细胞的Ro/e指数逐渐增加，模型评分高组的平均Ro/e为1.53，而低组为0.46，模型评分高组患者的B淋巴细胞比例显著增高（P = 0.029）。火山图分析显示不同模型评分组之间的细胞亚群基因表达差异，提示了不同细胞亚群的特异性转录标记。这些发现表明，模型评分高组患者可能具有更强的B淋巴细胞驱动的免疫微环境，这可能影响肿瘤行为和新辅助化疗的反应。
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此外，B淋巴细胞特征基因集的基因本体富集分析显示，B淋巴细胞受体信号通路和免疫反应激活信号通路在生物过程中富集，强调了B淋巴细胞在免疫激活和抗肿瘤反应中的重要功能。基于B淋巴细胞特征基因集计算的结果显示，模型评分高组患者的B淋巴细胞浸润水平显著高于低组（P = 0.00039），提示了B淋巴细胞浸润增加可能有助于提高免疫反应和改善治疗效果。
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因此，本研究结果表明，基于新辅助化疗多时序磁共振成像的生境模型可提供无创的术前工具，精准预测乳腺癌病理完全缓解，并反映B淋巴细胞浸润水平，有助于乳腺癌的个体化手术管理。
Adv Sci (Weinh). 2025 Feb 7. IF: 14.3Longitudinal MRI-Driven Multi-Modality Approach for Predicting Pathological Complete Response and B Cell Infiltration in Breast Cancer.Huang YH, Shi ZY, Zhu T, Zhou TH, Li Y, Li W, Qiu H, Wang SQ, He LF, Wu ZY, Lin Y, Wang Q, Gu WC, Gu CC, Song XY, Zhou Y, Guan DG, Wang K.Guangdong Provincial People's Hospital (Guangdong Academy of Medical Sciences), Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, China; Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, China; Affiliated to Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou, Zhejiang, China; Jingzhou Hospital Affiliated to Yangtze University, Jingzhou, China; Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA; Cancer Hospital of Shantou University Medical College, Shantou, Guangdong, China; Shantou Central Hospital, Shantou, Guangdong, China; The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou, Guangdong, China; The Affiliated Huaian No.1 People's Hospital of Nanjing Medical University, Huaian, Jiangsu, China; Graduate School of Medicine, Chiba University, Chiba, Japan; The First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao, Hebei, China; The First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou, Guangdong, China; The Second People's Hospital of Changzhou, The Third Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Changzhou, Jiangsu, China.Accurately predicting pathological complete response (pCR) to neoadjuvant treatment (NAT) in breast cancer remains challenging due to tumor heterogeneity. This study enrolled 2279 patients across 12 centers and develops a novel multi-modality model integrating longitudinal magnetic resonance imaging (MRI) spatial habitat radiomics, transcriptomics, and single-cell RNA sequencing for predicting pCR. By analyzing tumor subregions on multi-timepoint MRI, the model captures dynamic intra-tumoral heterogeneity during NAT. It shows superior performance over traditional radiomics, with areas under the curve of 0.863, 0.813, and 0.888 in the external validation, immunotherapy, and multi-omics cohorts, respectively. Subgroup analysis shows its robustness across varying molecular subtypes and clinical stages. Transcriptomic and single-cell RNA sequencing analysis reveals that high model scores correlate with increased immune activity, notably elevated B cell infiltration, indicating the biological basis of the imaging model. The integration of imaging and molecular data demonstrates promise in spatial habitat radiomics to monitor dynamic changes in tumor heterogeneity during NAT. In clinical practice, this study provides a noninvasive tool to accurately predict pCR, with the potential to guide treatment planning and improve breast-conserving surgery rates. Despite promising results, the model requires prospective validation to confirm its utility across diverse patient populations and clinical settings.KEYWORDS: artificial intelligence; breast cancer; medical imaging; multi-omics analysis; neoadjuvant treatmentDOI: 10.1002/advs.202413702
