今天小编和大家一起分享的是2024年9月发表在Nature的一篇文章，研究发现丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS能够感知L-乳酸积累，发挥介导蛋白组乳酸化的关键作用。
乳酸是一种重要的信号和代谢分子，其在细胞内的感应器之前未知。乳酸高水平与多种疾病进展相关的免疫抑制微环境的建立有联系。乳酸是如何“躲开”免疫监视，在细胞内不断累积？该问题背后的分子机制至关重要，但目前仍缺乏充分的研究。
(1)首先以人类巨细胞病毒为切入点，对比感染患者血清中的L-乳酸含量与cGAS催化产物环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）水平，发现了两者的含量呈现负相关，表明乳酸会抑制cGAS的活性；
(2)接下来通过体外孵育实验，发现L-乳酸很可能通过促进cGAS的乳酸化修饰来调节其活性；
(3)在HT1080细胞系中进行全基因组CRISPR筛选，发现敲低AARS1和AARS2后，细胞内整体乳酸化修饰水平出现了显著下降，说明AARS1和AARS2可能是乳酸感受器，并在乳酸化修饰过程中发挥着关键作用；
(4)进一步通过结构模拟发现，人源的AARS1/2和大肠杆菌AlaRS与L-乳酸的结合方式类似于L-丙氨酸。突变保守残基后，这些酶结合L-乳酸的能力显著下降，证实了丙氨酰-tRNA合酶能够特异性地结合L-乳酸分子；
(5)体外实验表明，AARS1/2和AlaRS均能够将一分子L-乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰，揭示了乳酸作为一种代谢产物参与蛋白质翻译后修饰的主要途径；
(6)开发了一种遗传密码扩展正交系统，制备出位点特异且完全乳酸化的蛋白质，为检测蛋白质发生乳酸化修饰后的功能，提供了有力工具。
(7)最后，在多种小鼠模型中验证了乳酸化修饰对cGAS活性的抑制作用，再一次证实了，cGAS的乳酸化是抑制免疫监视，导致疾病重症的一个重要因素。
1.L-乳酸摄取通过cGAS乳酸化抑制先天免疫
2.全基因组CRISPR筛选发现AARS1/2是细胞内的乳酸传感器，它们也控制着整体赖氨酸乳酸化
3.AARS1/2在两步反应中催化l-乳酸对赖氨酸的ATP依赖性偶联
4.AARS2介导cGAS乳酸化，是l-乳酸化诱导的先天免疫逃避所必需的
5.cGAS的乳酸化消除了其对DNA的识别，这可以通过MCT1的阻断来挽救
(1)首次发现并证实了丙氨酰-tRNA合成酶1和2（AARS1/2）能够作为细胞内l-乳酸的感应器，揭示了l-乳酸在细胞内信号传导中的新角色；
(2)提出了l-乳酸可以通过AARS1/2直接催化，将l-乳酸共价加成到蛋白质上，而这一过程不需要乳酰辅酶A的参与，为乳酸化的机制提供了新的见解；
(3)揭示了在乳酸水平较高时，AARS2会利用l-乳酸将参与抗病毒先天性免疫反应的cGAS乳酸化，导致cGAS失活，从而抑制了抗病毒先天免疫反应。这一发现有助于解释为什么许多严重疾病，包括肿瘤，会出现乳酸水平升高的现象，并为免疫逃逸提供了新的机制。
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