Nature：父亲的饮食通过精子RNA影响儿子的新陈代谢健康

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题目：Epigenetic inheritance of diet-induced and sperm-borne mitochondrial RNAs

期刊：Nature

IF：69.504

发表时间：2024年6月5日

通讯作者单位：德国糖尿病研究中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07472-3

主要内容：

来自称为线粒体的细胞器的 DNA 不是从父亲那里遗传的。但是，感知父系饮食和线粒体质量的线粒体RNA从精子传递到卵子，影响后代的新陈代谢。

在称为线粒体（mtDNA）的细胞器中发现的DNA完全遗传自母亲，其机制包括在受精前从精子中消除mtDNA。然而，精子携带的各种类型的RNA可以对环境条件做出反应并影响后代的性状（表型），包括它们是否发生代谢紊乱。在作者发现，在小鼠和人类中，精子中的特定线粒体RNA充当父亲饮食和线粒体质量的传感器。这可能通过影响胚胎发育来调节后代的新陈代谢。

精子细胞首先在睾丸中发育，然后通过称为附睾的长盘管，在那里它们成熟并被储存。作者着手剖析睾丸和附睾环境对后代健康的不同贡献。他们通过喂养两组雄性小鼠来做到这一点，这些雄性小鼠精心定时地进行高脂肪饮食，旨在模仿导致人类肥胖的饮食习惯。在一组中，小鼠在与雌配之前被喂食高脂肪饮食两周，这意味着它们的附睾精子受到饮食的影响。这些小鼠的雄性（但不是雌性）后代中约有30%表现出对葡萄糖的不耐受和对胰岛素的抵抗 - 这些特征与人类2型糖尿病等代谢状况有关。

在第二组中，雄性被喂食高脂肪饮食两周，然后让成熟精子排空，然后喂食正常饮食四周。这意味着，在受孕后代时，只有父亲的睾丸精子受到高脂肪饮食的影响。这些动物的后代没有表现出代谢紊乱的迹象。这凸显了附睾精子对父亲饮食的敏感性，及其对后代健康的影响。

为了研究潜在的机制，研究小组分析了精子中的小非编码RNA（sncRNA）。这些短RNA转录本不被翻译成蛋白质，对于通过表观遗传手段介导表型的遗传至关重要，也就是说，在不改变DNA序列的情况下。使用一种称为sncRNA-seq的常规高通量测序技术来鉴定和定量样品中的小RNA分子，作者发现，在喂食高脂肪饮食的小鼠中，大约四分之一的线粒体sncRNA大大上调。在这些线粒体小RNA中，来自转移RNA（mt-tsRNA）或核糖体RNA（mt-rsRNA）的线粒体小RNA尤其受到影响。相比之下，基因组的tsRNA和rsRNA（来源于核DNA而不是线粒体DNA）显示出相对较小的变化。重要的是，来自小鼠的精子在两周的高脂肪饮食中，然后在正常饮食中恢复四周，显示出sncRNA的变化很小。

Tomar及其同事还研究了来自人类的数据。他们发现，精子中mt-tsRNA（但不是基因组tsRNA）的水平与父亲体重指数（BMI）相关，而父亲超重与孩子的代谢紊乱有关。这些数据表明，精子中的线粒体sncRNA充当分子传感器，对小鼠和人类的代谢挑战做出反应。这可能是因为基因组DNA的转录在成熟精子中是无活性的，而mtDNA的转录仍然活跃。

这些观察结果的背后可能是什么？一个合理的情况是，高脂肪饮食会诱导精子的线粒体损伤或功能障碍，导致mtDNA转录的代偿性增加，从而使精子细胞能够保持能量和活力。然而，这也会导致线粒体 tRNA、核糖体 RNA 及其片段（mt-tsRNA、mt-rsRNA）的异常积累，从而破坏“精子 RNA 密码”，它携带的遗传信息对于控制后代的表型至关重要。换句话说，这种情况将表明在维持线粒体功能和保持精子携带RNA信息的准确性之间进行权衡。这一想法与先前的报道一致，即人类的急性高糖饮食可以同时增加精子活力（可能是由于线粒体活性增强）并提高精子中线粒体sncRNA的表达。

通过遗传手段扰乱线粒体功能反映了高脂肪饮食的影响。作者发现，当雄性小鼠携带对线粒体功能很重要的基因（如Mrpl23和Ndufb8）突变时，它们精子中mt-tRNA的5'端（而不是3'端）的mt-tsRNA水平很高，并产生了代谢紊乱的雄性后代。这一发现支持了这样一种观点，即mt-tsRNA的特征充当线粒体质量或功能改变的“分子读数”。虽然精子不会将突变的mtDNA传递给后代，但线粒体功能的改变 - 可能通过mt-tRNA或mt-tsRNA发出信号，或两者兼而有之，并可能通过其他携带信息的分子 - 可以深刻影响后代的健康。

为了进一步研究精子线粒体RNA与后代健康之间的关系，研究小组通过体外受精创造了杂交小鼠胚胎，使用来自高脂肪或低脂肪饮食的雄性小鼠的精子，以及来自属于不同遗传系的雌性小鼠的卵母细胞（卵细胞）。通过这种方式，他们可以通过观察亲本之间不同的微小遗传变异（称为单核苷酸多态性）来追踪mt-RNA的亲本起源。

作者使用RNA测序来分析双细胞阶段杂交胚胎中的细胞RNA转录本（转录组）。一种称为主成分分析的分析方法可以绘制样本之间基因表达的差异，该方法显示胚胎具有与父亲饮食相关的不同线粒体（但不是基因组）转录组图谱。大约30%的雄性胚胎被喂食高脂肪饮食的小鼠的父系mt-tRNA水平比低脂饮食的父亲胚胎中的母系mt-tRNA水平高出约12倍。其余的雄性胚胎和所有雌性胚胎的父系mt-tRNA大约是其两到三倍。在同样30%的雄性胚胎中观察到相当大的转录重编程，特别是在参与氧化磷酸化的基因中 - 线粒体产生细胞用作能量的主要分子ATP的途径。

30%的雄性胚胎具有非常高的mt-tRNA水平，而30%的雄性后代患有代谢紊乱，这一事实很有趣，因为它暗示了胚胎中父系mt-tRNA（可能还有mt-tsRNA）的增加与后代的代谢结果之间存在联系（图1）。    

尽管这项研究中描述了一些进展，但仍然存在许多问题。特别是，精子中的RNA如何影响胚胎发育？有趣的是，氧化磷酸化和线粒体的功能状态会影响细胞分化。因此，改变这些因素中的任何一个都可能使胚胎命运的决定产生偏差。这样的决定可能是细胞是否分化成为内部细胞团（形成胚胎）的一部分或滋养外胚层的一部分（成为支持胎盘组织）。与胎盘相比，这些细胞类型的不平衡会导致胚胎身体发育不成比例，可能导致出生体重过高或过低——这是成人发病代谢紊乱的危险因素。

控制精子线粒体转录的机制以及产生线粒体sncRNA所需的酶仍未得到充分探索。至关重要的是，mt-tsRNA 和其他 sncRNA 具有生化修饰，这些修饰会偏向于从传统 sncRNA-seq 获得的测序结果。过去几年开发的方法可以绕过这一挑战，并为精子中sncRNA的前景提供更深入的见解。

下一个挑战在于破译精子中的mt-tRNA和mt-tsRNA影响胚胎发育的分子机制。这可能不仅通过sncRNA调节基因表达的典型方式（即通过与具有互补核酸序列的RNA或DNA结合）发生，而且还通过其3D结构的动态变化以及它们与意想不到的结合伙伴（如蛋白质和代谢物分子）的功能相互作用而发生。更深入地了解精子RNA密码可以帮助科学家和临床医生做出明智的决定，在全球肥胖和糖尿病水平上升的情况下，预测甚至减轻后代代谢紊乱的风险。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07472-3