在最近的研究中，人们越来越重视免疫检查点阻断(ICB)治疗。一个有趣的机制涉及抑制PD-L1以保护肿瘤细胞免受CD8+T细胞的免疫监视。PD-L1与T细胞表面的PD-1受体相互作用，抑制CD8+T细胞的抗肿瘤功能，帮助逃避免疫系统。新的研究表明，使用PD-L1抑制剂在治疗各种癌症(如非小细胞肺癌(NSCLC))方面具有显著的临床益处。虽然目前的抗体有效地抑制了癌细胞外膜上的PD-L1，但外泌体PD-L1的存在强调了关注肿瘤微环境(TME)的重要性。HRS是ESCRT复合体的一个组成部分，控制外泌体PD-L1的释放，限制CD8+T细胞在TME中的浸润。因此，了解外泌体PD-L1的分子调控可能是增强抗肿瘤免疫策略的重要组成部分。
LAMTOR1作为锚点，通过与调节复合体的相互作用调节溶酶体的运输。该复合物与RagAB/CD GTPase和V-ATPase结合，从而激活哺乳动物雷帕霉素靶复合物1 (mTORC1)在溶酶体表面的相关细胞功能。mTORC1由该调节复合物激活，监督细胞生物合成、能量代谢、自噬、细胞生长和溶酶体成熟。LAMTOR1非结构化结构域内的n端泛素化位点通过限制其与液泡H+-ATP酶的相互作用来促进自噬。由于位于内体晚期和溶酶体，LAMTOR1成为调控细胞内信号通路的中心枢纽。了解PD-L1溶酶体降解的天然调节因子可以极大地促进靶向策略的进化和微调，从而改善非小细胞肺癌免疫治疗的结果。
LAMTOR1肽递送药促进抗PD-1治疗肺肿瘤的敏感性（图源自Molecular Cancer）
研究证明了LAMTOR1通过与HRS的相互作用促进PD-L1溶酶体降解，从而限制了外泌体PD-L1的释放。这种活性主要取决于泛素化位点和HRS结合序列。利用这些知识，研究制作了一种针对PD-L1溶酶体降解的LAMTOR1肽。LAMTOR1肽也显著增强了抗PD-1的治疗效果。LAMTOR1肽联合抗PD-1免疫治疗可促进CD8+T细胞的肿瘤浸润。因此，研究说明了LAMTOR1肽作为一种癌症免疫治疗模式的有效性。
参考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02099-4
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