Cerebral Cortex:使用结合多模态磁共振成像的机器学习识别阿尔茨海默病引起的主观认知能力下降

1 研究背景

主观认知下降（SCD）是阿尔茨海默病（AD）临床前阶段的一个标志，与未来患痴呆症的风险增加有关。识别那些将来可能发展为AD的SCD患者对于实施早期干预措施、预防AD的转变至关重要。既往研究利用结构磁共振成像（sMRI）、功能磁共振成像（fMRI）和扩散张量成像（DTI）揭示了脑结构和功能的微妙变化。随着多模态神经影像学的进步，尤其是结合机器学习（ML）技术的应用，已成为对患者进行有效分类的有力工具。尽管如此，将其应用于 SCD的早期识别的研究仍然较少。

先前的研究表明，具有淀粉样蛋白（Aβ）阳性的SCD个体记忆力下降更快，并且有更高的发展为AD的风险。此外，携带ApoE-ε4等位基因的SCD个体被认为是高风险群体。然而，目前尚无研究将多模态MRI机器学习，与Aβ病理或ApoE基因型这些风险因素相结合，以识别SCD。

基于此2023年，Cerebral Cortex（IF= 4.60）上发表了题为“Identification of subjective cognitive decline due to Alzheimer’s disease using multimodal MRI combining with machine learning”的文章，该研究旨在通过结合机器学习方法的多模态 MRI 技术，识别出SCD plus（因AD引起的 SCD），并评估这种分类方法在不同队列和风险因素亚组中的稳健性。

2 研究方法

2.1 被试

研究包括来自首都医科大学宣武医院（队列1）的76名SCD plus个体和74名匹配的正常对照（NC）个体，以及来自ADNI数据库（队列2）的37名SCD plus个体和38名匹配的NC个体。

SCD plus的纳入标准包括：（i）在记忆方面有持续的主观下降，而其他认知领域则没有；（ii）过去 5 年内发病，年龄超过 60 岁；（iii）根据 Jak 和 Bondi 标准，认知测试表现正常；（iv）老年抑郁量表（GDS）评分小于6；（v）患者对自己的认知下降表示担忧。排除标准为：(i) 有其他神经系统疾病，包括脑血管病、脑外伤、帕金森综合征、脑肿瘤和癫痫；(ii) 患有严重抑郁和焦虑等重大精神疾病；(iii) 有可能导致认知能力下降的疾病（如甲状腺功能障碍、严重贫血、梅毒、艾滋病毒等）；(iv) 其他情况，如一氧化碳中毒史和全身麻醉史；(v) 严重的视力或听力障碍；(vi) MRI 禁忌症。

队列 1 的 MRI 扫描参数。fMRI：使用单次激发梯度回波EPI序列，FOV = 224 × 224 mm2，TR = 2000 ms，TE= 30 ms，slice number = 28，slice thickness = 4.0 mm，slice order = 交替，matrix = 64 × 64，扫描时长 = 8 min，gap = 1.0 mm、flip angle = 90◦，voxel size = 3.5 × 3.5 × 4 mm3。sMRI：T1加权3D脑结构图像，FOV = 256× 256 mm2，matrix = 256× 256，slice number = 192，slice thickness = 1 mm，TR = 6.9 ms，TE= 2.98 ms，TI=450ms，flip angle = 12◦，voxel size = 1 × 1 × 1 mm3。DTI：采用单次自旋回波扩散加权EPI序列，FOV = 224 × 224 mm2，matrix = 112 × 112，slice thickness = 2 mm，gap = 0，slice number = 70，slice order = 交替，TR = 16,500 ms，TE = 95.6 ms，5 b0 图像（b = 1,000 s/mm2）和 30 梯度方向，voxel size = 2 × 2 × 2 mm3。

队列2的MRI扫描参数。fMRI：单次激发梯度回波EPI序列，TR=3000ms，TE=30ms，slice number =48，slice thickness =3.4mm，number of volumes =197， voxel size =3.44×3.44×3.40mm3。sMRI：T1加权3D脑结构图像，FOV = 256 × 240 mm2, slice thickness = 1 mm, number of slice = 208, TR = 2,300 ms, TE = 2.98 ms, TI = 900 ms, flip angle = 9◦, voxel size = 1 × 1 × 1 mm3。DTI：采用单次自旋回波扩散加权 EPI 序列，slice thickness = 2 mm, TR = 7,200 ms, TE = 56 ms, flip angle = 90◦, voxel size = 2 × 2 × 2 mm3, 7 b0 图像和48梯度方向, voxel size = 2 × 2 × 2 mm3。

ApoE 基因分型：所有参与者被分为 APOE ε4 携带者和 APOE ε4 非携带者两组。

检测Aβ：使用[18F] AV45正电子发射断层扫描（PET），参数包括8次迭代，32个子集矩阵，FOV = 350 × 350，全宽半高（FWHM）= 3。根据预先确定的皮质标准化摄取值比率（SUVR）> 1.18，以及两位放射科医师的视觉评估确认的参与者诊断为Aβ＋。据此参与者被分为Aβ−和Aβ+。

2.2 数据分析方法

2.2.1 特征提取

fMRI：①使用DPARSF进行预处理。②使用AAL图谱确定了90个ROI，以及根据Yeo 模板确定了7个网络（视觉网络（VN）、躯体运动网络（SMN）、双重注意网络（DAN）、显着网络（SN）、边缘网络、额顶网络（FN）和默认模式网络（DMN））。③使用brain connectivity toolbox tool进行分析：首先计算了90个ROI之间的皮尔逊相关，得到了90×90的矩阵。其次计算了7个网络之间的皮尔逊相关，得到了7×7的矩阵，对这些相关系数进行Fisher z 变换。④计算ReHo、ALFF、以及网络属性中的度中心性、全局效率、局部效率、度和节点中心性。

sMRI：①使用Cat12进行预处理。②使用SPM12计算90 个 ROI 和 7 个脑网络的平均体素体积值。

DTI（使用PANDA）：①进行预处理。②提取了7个脑网络的4个参数，包括分数各向异性（FA）、平均扩散率（MD）、轴向扩散率（AD）和径向扩散率（RD）。

2.2.2 机器学习

SVM（使用MATLAB的LIBSVM工具箱）：①筛选特征：通过对SCD组和NC组进行双样本t检验，选出最优特征向量。对选定的特征进行自相关分析，剔除平均相关系数 > 0.8的特征列。进行特征归一化处理。②训练分类器：采用线性核SVM作为分类器。采用5折交叉验证法。最后训练了8个模型，以比较单一模态及多模态组合（包括fMRI、DTI、sMRI、fMRI+DTI、fMRI+sMRI、DTI+sMRI、fMRI+DTI+sMRI、临床信息）的分类效果。③测试：用训练好的模型对队列1、队列2、Aβ分组、APOE分组的数据进行测试。使用ROC曲线评估不同组合的模型在区分不同组别（NC vs SCD plus，NC Aβ− vs SCD Aβ+，NC APOE− vs SCD APOE+）的能力。④共识特征的识别：在5折交叉验证过程中，那些在每一次验证中都被保留下来的特征被称为共识特征。特别关注在区分SCD plus和NC组时出现的特征。此外，计算共识特征与淀粉样蛋白 SUVR 值以及神经心理学量表之间的皮尔逊相关。

3 研究结果

3.1 共识特征的识别

识别了来自三个模态（fMRI、sMRI、DTI）的共识特征。fMRI模态产生了32个共识特征（SCD plus组的SN和DAN的ReHo高于NC组。SCD plus组在VN、SMN、DAN、SN、FN和DMN的整体效率和局部效率更高。SCD plus组右侧楔叶的ReHo也较低。此外，SCD plus显示右侧中颞极和左侧下颞叶的ALFF较低）。

sMRI模态中发现了5个共识特征（SCD plus组左侧眶中额回、直回、枕中回以及右侧舌回、角回的萎缩更明显）。

DTI 中发现6个共识特征，分布于VN、SMN、背侧注意网络、SN、FN、DMN。SCD plus组的AD值也高于NC组。

图 1 六个重要的共识特征， A图为fMRI中的3个共识特征，分别为右侧楔叶的 ReHo (1_NC 和 1_SCD plus)、右侧中颞极的ALFF (2_NC 和 2_SCD plus) 和左侧下颞叶的 ALFF (3_NC 和 3_SCD plus)。

B图为sMRI中3个共识特征，分别为左侧直回 (1_NC 和 1_SCD plus)、右侧舌回 (2_NC 和 2_SCD plus) 和角回 (3_NC 和 3_SCD plus) 的体积。

3.2 机器学习分类的准确性

对于单一模态训练的模型而言，fMRI模态的准确率最高（72.45%），AUC为0.82。将3种模态的特征组合后，分类器的准确率有所提高，最高准确率为75.02%，灵敏度为77.70%，特异度为78.95%，AUC为最高值0.84。不论在队列1还是队列2中，多模态的分类准确率、特异性和敏感性均优于任何单模态和双模态。

图 2 训练的8种模型的ROC曲线（区分NC 和SCD plus）

3.3 机器学习分类准确性（区分NC Aβ− 和 SCD Aβ+ ）

单模态分析中，fMRI模态的分类准确率最高，达到80.43%， AUC为0.83。当3个模态特征组合时，分类准确率为85.36%，灵敏度为88.71%，特异度为85.28%，AUC达到0.88。

3.4 机器学习分类准确性（区分NC APOE− 和 SCD APOE+）

单模态分析中，fMRI、DTI、sMRI的分类准确率分别为77.79%、70.04%、63.81%。将3种模态的特征结合时，分类准确率为82.52%，灵敏度和特异度分别为82.52%和85.57%，AUC为0.90。

图 3 8种模型在队列1和队列2中区分不同组别（NC vs SCD plus，NC Aβ− vs SCD Aβ+，NC APOE− vs SCD APOE+）的能力（不论是区分哪两组，三种模态结合的模型的分类准确性均最高）

3.5 相关分析（共识特征与淀粉样蛋白SUVR值以及量表之间的相关性）

左直回体积与AV45 SUVR值呈负相关，与波士顿命名测试（BNT）评分呈正相关。在Aβ阳性组中，左直回体积与AV45 SUVR值之间的负相关性更强。

图 4 A图为左直回体积与AV45 SUVR值的相关，B图为 左直回体积与BNT评分的相关，C图为在Aβ阳性组中左直回体积与AV45 SUVR值的相关

4 总结

研究提出了一种结合多模态成像（fMRI、sMRI和DTI）和风险因素（Aβ阳性与携带APOE-ε4）的机器学习技术，以识别SCD个体。结果发现多模态成像分析方法在识别SCD的个体中显示出优势，与单一成像模态相比，结合fMRI、sMRI和DTI模态的分类性能更好。此外Aβ病理和APOE ε4基因型信息加入模型可以进一步提高分类的准确性，这表明这些因素在AD风险评估中的重要性。

参考文献：

Lin H, Jiang J, Li Z, Sheng C, Du W, Li X, Han Y. Identification of subjective cognitive decline due to Alzheimer's disease using multimodal MRI combining with machine learning. Cereb Cortex. 2023 Jan 5;33(3):557-566. doi: 10.1093/cercor/bhac084. PMID: 35348655.

解读成员：林增臻

校对审核：薛晓萌

排版人员：张菲