神经病学年鉴 | 房颤&岛叶脑梗，相爱？相恨？

目的：岛叶卒中后的房颤(Atrial fibrillation，AF)可能由岛叶损伤引发的自主神经和炎症机制引起，并与低栓塞风险相关。本研究评估了房颤（AF）检测时间和脑岛受累与急性缺血性卒中后栓塞事件风险的相关性。

方法：研究对象为基线时接受脑磁共振成像检查的急性缺血性脑卒中房颤（AF）患者。根据发现房颤（AF）的时间（卒中后房颤 [AFDAS] 或已知房颤 [KAF]）和脑岛受累情况对患者进行分类。主要结局是90天内栓塞事件，其定义为复发性缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和全身性栓塞。

结果：1548例患者中，360例为有岛叶皮质病变的卒中后房颤（AFDAS）（+I），409例为无岛叶皮质病变的卒中后房颤（AFDAS）（-I） ，349例为已知房颤（KAF）+I ，430例为已知房颤（KAF）-I。卒中后房颤（AFDAS）+I、卒中后房颤（AFDAS）-I、已知房颤（KAF）+I和已知房颤（KAF）-I。患者90天栓塞事件累积发生率分别为0.8%、3.5%、4.9%和3.3%。卒中后房颤（AFDAS） -I  (校正后风险比为5.04,95%置信区间1.43-17.75)、已知房颤（KAF）+I(6.18,1.78-21.46)和已知房颤（KAF）-I(5.26,1.48-18.69)患者发生栓塞事件的风险明显高于卒中后房颤（AFDAS）+I患者。

结论：无论是否涉及岛叶皮层，伴有卒中后房颤（AFDAS）和岛叶皮层病变的急性缺血性脑卒中患者发生栓塞事件的风险，低于那些仅伴有卒中后房颤（AFDAS）而无岛叶皮层病变或伴有KAF的患者。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

引言

房颤（Atrial fibrillation，AF）是缺血性卒中最重要的危险因素之一，因为房颤（AF）患者发生卒中的可能性是无房颤（AF）患者的5倍。在没有已知房颤（KAF）的缺血性卒中患者中，高达 24% 的患者在缺血性卒中后会被新诊断为房颤（AF）。卒中后房颤（AFDAS）包括神经源性因素引起的卒中后房颤（AF）。神经源性因素包括岛叶损伤引发的自主神经和炎症机制。由神经源性因素引起的卒中后房颤（AF）负荷较低，且与低栓塞风险相关。因此， 岛叶卒中后检测到的房颤（AF）可能由岛叶损伤引发自主神经和炎症机制引起，可能与低栓塞风险相关。

为了验证岛叶卒中后检出的房颤（AF）与低栓塞风险相关的假设，研究对两项日本非瓣膜性房颤(nonvalvular AF，NVAF)患者的急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)研究的合并数据进行了事后分析（卒中急性管理与紧急危险因素评估和改善-NVAF[SAMURAI-NVAF]和利伐沙班(一种抗Xa药)早期给药减少伴房颤的急性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作患者的复发性栓塞[[RELAXED])，并评估房颤检出时间和岛叶受累与急性缺血性卒中后栓塞事件风险的关联。

方法

研究设计

对两项前瞻性多中心观察性研究(SAMURAI-NVAF和RELAXED)的综合数据进行了分析。每项研究的详细原理、设计和主要结局见其他网站。研究方案经过了各参与医院的机构审查委员会的审查和批准。SAMURAI-NVAF 已 在 ClinicalTrials.gov (NCTO1581502)和UMIN临床试验注册中心(UMIN000006930) 注册。RELAXED已在ClinicalTrials.gov (NCT02129902) 和UMIN 临床试验注册中心(UMIN000013932) 注册。两项研究均已获得患者或其亲属的书面知情同意。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

研究对象

2011年9月至2014年3月期间于7天内到医院就诊的急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）伴非瓣膜性房颤（NVAF）患者被纳入 SAMURAI-NVAF，2014年2月至2016年4月期间于48小时内到医院就诊的患者被纳入RELAXED。缺血性卒中的诊断基于迅速发展的神经功能缺损，并经脑磁共振成像(如有磁共振成像禁忌证，则使用计算机断层扫描)证实为新鲜梗死灶。短暂性脑缺血发作（TIA）的诊断依据是此类缺损在 24 小时内缓解，且无新鲜梗死灶。

在RELAXED中，要求大脑中动脉区域有新发梗死或与大脑中动脉区域相对应的神经功能缺损，并要求患者在30天内开始使用利伐沙班。由于 SAMURAI-NVAF没有收集岛叶受累的数据，因此基线弥散加权图像是在SAMURAI-NVAF的两家参与医院（National Cerebral and Cardiovascular Center 和 NHO Kyushu Medical Center）新收集的。在 SAMURAI-NVAF 中，使用这些图像集中判断岛叶皮层病变存在与否；在 RELAXED 中，使用基线弥散加权图像局部判断岛叶皮层病变的存在与否。本研究排除了以短暂性脑缺血发作（TIA）为首发事件、基线时未进行脑部磁共振成像、急性住院期间死亡(以最大限度降低非损伤时间偏倚的风险)和出院时未使用口服抗凝剂的患者。 

房颤（AF）分类

根据发现房颤的时间，非瓣膜性房颤（NVAF）被分为卒中后房颤（AFDAS）和已知房颤（KAF）。卒中后房颤（AFDAS）是指在急性住院期间，12导联心电图、24 小时Holter 监测或心电遥测新发现的房颤（AF）。房颤（AF）的诊断由各研究者自行决定，不对最短持续时间下定义。已知房颤（KAF）定义为发病前诊断出的房颤（AF），并通过现有病历或自述病史证实。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

基线特征

基线特征包括年龄、性别、既往改良Rankin量表评分 、高血压、糖尿病、血脂异常、房颤（AF）类型（阵发型与持久型[持续或永久]）、缺血性心脏病、充血性心力衰竭、既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA） 、既往口服抗凝药、既往抗血小板治疗、CHADS2 评分、CHA2DS2 -VASc 评分、HAS-BLED 评分、美国国立卫生研究院卒中量表评分、梗死面积（小、中、大）、卒中亚型（心源性、动脉粥样硬化性、腔隙性或其他）、溶栓治疗、血管内治疗、发病至口服抗凝治疗的时间、出院时口服抗凝治疗（直接口服抗凝剂 vs 华法令阻凝剂）及出院时抗血小板治疗 。在 SAMURAI-NVAF 中， 局部测量梗死面积，如果最大直径≤15 mm，则认为梗死面积较小；在 RELAXED 中，集中测量梗死面积，如果体积≤1.7 cm3（相当于直径为 15mm球体的体积），则认为梗死面积较小。

结局

主要结局是栓塞事件，定义为90天内复发性缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和全身性栓塞。次要结局是根据国际血栓和止血学会(International Society on Thrombosis and Hemostasis)定义的90日内大出血事件。这些结局通过现有病历、医院门诊的自述病史或电话调查获得（如果患者的后遗症过于严重，无法前往医院门诊就诊）。

统计分析

根据发现房颤（AF）的时间和岛叶受累情况对患者进行分类。基线特征的比较视情况而定采用费舍尔精确检验或Mann - Whitney U检验。每种结局的累积发生率使用累积发病率函数曲线。每种结局的风险均采用 Fine-Gray 子分布风险模型评估，并根据 CHA2DS2 -VASc 评分、梗死面积、发病至口服抗凝治疗时间及出院口服抗凝治疗情况校正。所有报告的 p 值均为双侧。P 值＜0.05则具有统计学意义 。统计分析使用R（ 4.2.2版；Microsoft ，Redmond，WA，USA）。

结 果

SAMURAI-NVAF组1,192例患者和RELAXED组1,309 例患者中，排除953例，纳入1,548例 (图1)。纳入和排除患者的基线特征见表S1。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

房颤（AF）检出时间

在 1,548 名患者中，769 人发生卒中后房颤（AFDAS），779 人已知房颤（KAF）（图 1）。卒中后房颤（AFDAS）患者的高血压患病率 （ 66.2% vs 71.0% ） 、糖 尿 病 患 病 率 （ 15.4% vs 19.6%）、持续房颤（AF）患病率（36.3% vs 71.8% ）、缺血性心脏病（4.6% 对 10.7）、充血性心力衰竭（6.6% vs 16.4%）、既往卒中或短暂性脑缺血发作（ 12.4% vs 29.4%）、CHADS2 评分（中位数 4 vs 4） 和 CHA2DS2 -VASc 评分（5 vs 5）显著较低、发病至口服抗凝药时间显著较长（4 vs 3 天），以及直接口服抗凝药（93.2% vs 84.5%）和抗血小板治疗（17.1% vs 12.5%）的比例显著高于已知房颤（KAF）患者（表 1）。

90天时，卒中后房颤（AFDAS）和已知房颤（KAF）患者的栓塞事件累积发生率分别为2.2%和4.0%（图2A）。卒中后房颤（AFDAS）患者发生栓塞事件的风险明显低于已知房颤（KAF）患者（校正风险比为0.51；95%置信区间为0.28-0.95；表2）。卒中后房颤（AFDAS）和已知房颤（KAF）患者 90 天内大出血的累积发生率分别为0.9% 和 1.0%（图 2B）。卒中后房颤（AFDAS）和已知房颤（KAF）患者的大出血风险无明显差异（表 3）。

岛叶受累

在1548例患者中，709例有岛叶皮质病变，839例没有(图1)。岛叶皮质病变的患者相比无岛叶皮质病变的患者既往脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的患病率明显较低(18.1%vs 23.4%),美国国立卫生研究院卒中量表评分显著增高(中位数14 vs 4),  小梗死比例显著降低(9.8%vs33.8%),发病至口服抗凝治疗时间显著延长(5vs3天),出院时抗血小板治疗的比例显著降低（10.9%vs 18.0%) (表1)。

在有和无岛叶皮质病变的患者中，90日时栓塞事件的累积发生率分别为2.8%和3.4%(图 2C)。在有和无岛叶皮质病变的患者中，栓塞事件风险未观察到显著差异(表2)。在有和无岛叶皮质病变的患者中，90日时大出血的累积发生率分别为0.6%和1.3%(图2D)。 在有和无岛叶皮质病变的患者中，大出血风险未观察到显著差异(表3)。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

图1:患者流程图。AFDAS=卒中后检出房颤；DWI=弥散加权图像；KAF=已知心房颤动；MRI=磁共振成像；NVAF= 非瓣膜性房颤；OAC=口服抗凝剂；TIA=短暂性脑缺血发作；+I= 伴岛叶皮质病变；-I= 无岛叶皮质病变。

图2:累积发生率.(A) 卒中后检出房颤患者(AFDAS)和已知房颤KAF)患者栓塞事件。(B) 卒中后检出房颤患者(AFDAS)和已知房颤KAF)患者大出血。(C) 伴和未伴岛叶皮质病变患者栓塞事件。(D) 伴和未伴岛叶皮质病变患者大出血事件。

房颤（AF）检出时间与岛叶受累综合

在1548例患者中，360例卒中后房颤（AFDAS）伴岛皮质病变(+ I),409 例卒中后房颤（AFDAS）无岛皮质病变(-I), 349 例已知房颤（KAF）+I, 430 例已知房颤（KAF）-I(图1)。

AFDAS+I型 、AFDAS-I 型 、KAF+I型 和 KAF-I型患者90天栓塞事件的累积发生率分别为0.8%、3.5%、4.9%和3.3%(图3A) 。AFDAS- I患者(校正风险比 5.04; 95%置信区间1.43-17.75), KAF+I (6.18,1.78-21.46) 和 KAF-I(5.26,1. 48-18.69)栓塞事件风险显著高于 AFDAS+I (表2) 。AFDAS+I型 、 AFDAS-I型 、KAF+I型 和 KAF-I型患者90天大出血累积发生率分别为0.8%、1.0%、 0.3%和 1.6% (图 3B)。AFDAS+I组患者与其他3组患者大出血风险无显著差异(表 3)。

表3.大出血风险

图 3:累 积 发 生 率 (A)卒 中 后 伴 岛 叶 皮 质 病 变 的 房 颤  患 者 (AFDAS+I)、 卒 中 后 无 岛 皮 质 病 变 的 房 颤  (AFDAS+I)、 已 知 房 颤 伴 岛 皮 质 病 变 (KAF+I)和 已 知 无 岛 叶 皮 质 病 变 的 房 颤  (KAF-I)发 生 栓 塞 事 件 。 (B) AFDAS+I、 AFDAS -I、 KAF+I和 KAF- I患 者 大 出 血 。

讨论

为了验证岛叶卒中后检测到房颤（AF)与低栓塞风险相关的假设，研究评估了房颤（AF)检出时间和岛叶受累与急性缺血性卒中后栓塞事件风险的关系。主要的新发现是卒中后房颤（AFDAS）伴岛叶皮质病变的急性缺血性卒中患者栓塞事件风险低于无岛叶皮质病变的卒中后房颤（AFDAS）患者和已知房颤（KAF）患者（无论是否累及岛叶皮质）。

近期一项荟萃分析显示，卒中后房颤（AFDAS） 缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）患者，与已知房颤（KAF）患者相比，血管风险因素和合并症的患病率较低，左心房较小，左室射血分数较高， CHA₂DS₂-VASc评分较低，卒中复发风险较低。本研究与该荟萃分析基本一致，并进一步显示卒中后房颤（AFDAS）伴岛叶皮质病变的急性缺血性卒中患者栓塞风险较低。

有建议称入院时12导联心电图检测到的房颤（AF)不应包括在卒中后房颤（AFDAS）中，因特征与已知房颤（KAF）相似。最近的一项研究表明，12导联心电图检测到房颤（AF)的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者复发缺血性卒中的风险比长时间心脏监测检出房颤（AF)的患者高5倍。本研究中的卒中后房颤（AFDAS）可能具有高负担并与高栓塞风险相关，因为它包括入院时12导联心电图检出房颤（AF), 但不包括长时间心脏监测检出的房颤（AF)。

最近一项包括SAMURAI-NVAF在内的联合队列研究显示，卒中后房颤（AFDAS）患者(定义与本研究相同) 与已知房颤（KAF）患者缺血性卒中复发风险没有显著差异。然而，在本研究中，卒中后房颤（AFDAS）患者发生栓塞事件的风险低于已知房颤（KAF）患者。这一差异可能由于本研究中卒中后房颤（AFDAS）患者的持续性房颤（AF)患病率低于联合队列研究(36.3% vs 64.6%)。相比之下，人们对卒中后房颤（AFDAS）与缺血性卒中后出血事件的关系知之甚少。在本研究中，急性缺血性脑卒中伴卒中后房颤（AFDAS）和已知房颤（KAF）患者发生大出血的风险无显著差异。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

卒中后房颤（AFDAS）不仅包括隐蔽性房颤（AF),  还包括由神经源性因素引起的卒中后房颤（AF)。神经源性因素包括自主神经和炎症机制以及与卒中诱发心脏损伤相关的折返机制。自主神经和炎症机制可由岛叶损伤触发，并通过神经节丛的局灶异位放电导致卒中后房颤（AF)。神经源性因素引发的脑卒中后房颤（AF)负荷低，且与栓塞风险低相关。因此，岛叶卒中后检出房颤（AF)可能是由岛叶损伤引发的自主神经和炎症机制引起的，并与低栓塞风险相关，这可能是本研究结果的潜在机制。

本研究有一些局限性。首先，38.1%的患者因入组了SAMURAI-NVAF或RELAXED而被排除，这可能导致选择偏倚。其次，由于随访持续时间相对较短(90日),每项结局的事件数量都较少，可能导致结果统计不足。 第三，没有收集有关卒中后房颤（AFDAS） 患者使用哪种方法检测房颤（AF) 或发病至检出房颤（AF) 时间的数据。 第四，没有收集有关房颤（AF)持续时间的数据。第五， 没有收集可能影响卒中后房颤（AF)发生的岛叶皮质病变偏侧性的数据。第六，84.8%的参与者在出院时使用了利伐沙班，因为使用利伐沙班是RELAXED的纳入标准。最后，日本批准的利伐沙班剂量(每日15或10 mg)与大多数其他国家批准的利伐沙班剂量(每日20或15mg)不同。然而，据报道，在剂量为每日15mg或10mg的日本患者和剂量为每日20mg或15mg的欧洲裔患者之间，利伐沙班的药代动力学和药效学特征相似。

综上所述，急性缺血性脑卒中伴卒中后房颤（AFDAS）和岛叶皮质病变的患者发生栓塞事件的风险低于无岛皮质病变的卒中后房颤（AFDAS）患者或有已知房颤（KAF）的患者（无论是否累及岛叶皮质）。仍需进一步研究来揭示卒中后房颤（AFDAS）的潜在病理生理学，并从外部验证目前的发现。浪潮联盟取栓论坛（微信公众号：卒中论坛）袁正洲团队编译出品。

文献出处：Ann Neurol. 2024 Feb;95(2):338-346.

DOI: 10.1002/ANA.26815.