Cell 唯一通讯！刚发完 Nature，施一公学生李晓淳再取突破

学术 2024-11-18 12:01 北京

在哺乳动物细胞中，两种磷脂酰丝氨酸合成酶驱动磷脂酰丝氨酸的合成。Ptdss1基因的功能获得突变导致PS产生增加，导致Lenz-Majewski综合征(LMS)。最近，药理抑制PSS1已被证明可以抑制肿瘤的发生。

2024年8月28日，德州大学李晓淳团队在Cell 在线发表题为“Molecular insights into human phosphatidylserine synthase 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake”的研究论文，该研究报道了野生型人类PSS1 (PSS1WT)、引起LMS的Pro269Ser突变体(PSS1P269S)和PSS1WT与其抑制剂DS55980254复合物的冷冻电镜结构。

PSS1含有10个跨膜螺旋(TMs)，其中TMs 4-8在管腔小叶中形成催化核心。这些结构揭示了PSS1的工作机制类似于膜结合O-酰基转移酶家族的假设机制。此外，PS和DS55980254都可以变变抑制PSS1，并且DS55980254的抑制激活了SREBP通路，从而增强了LDL受体的表达，增加了细胞对LDL的摄取。这项工作揭示了哺乳动物PS合成的机制，并表明选择性PSS1抑制剂具有降低血液胆固醇水平的潜力。

另外，2024年5月23日，德克萨斯大学西南医学中心分子李晓淳团队在Nature Communications 在线发表题为“Structure and inhibition of the human lysosomal transporter Sialin”的研究论文，该研究展示了人Sialin的冷冻电镜结构：载脂蛋白细胞质开放，载脂蛋白管腔开放，NAAG结合和抑制剂结合。结构表明，带正电荷的细胞质开放前庭可容纳NAAG或Sialin抑制剂Fmoc-Leu-OH，而其腔体可能结合唾液酸。此外，功能分析和分子动力学模拟鉴定了结合唾液酸和NAAG的关键残基。因此，该研究揭示了NAAG和唾液酸运输的基本构象状态，展示了SLC17转运体的工作模型。

2023年10月17日，德克萨斯大学西南医学中心分子李晓淳及齐晓峰共同通讯在Cell 在线发表题为“Molecular basis of Wnt biogenesis, secretion, and Wnt7-specific signaling”的研究论文，该研究通过对参与中枢神经系统血管生成和血脑屏障维持的Wnt7a的结构和功能分析，阐明了Wnt7a的生物发生原理和Wnt7特异性信号传导。Wnt7a-WLS复合物与钙网蛋白(CALR)结合，揭示了在Wnt生物发生过程中，CALR作为伴侣促进Wnt从PORCN转移到WLS。结构、功能分析和分子动力学模拟表明，Wnt结合WLS的核心磷脂调节Wnt和WLS之间的关联和解离，提示脂质介导的Wnt分泌机制。最后，Wnt7a与细胞表面Wnt7共受体RECK结合的结构揭示了RECKCC4如何参与Wnt7a的N端结构域来激活Wnt7特异性信号传导。

2023年9月28日，德州大学西南医学中心李晓淳及Eric Olson共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology 上发表了题为“Cryo-EM structures of Myomaker reveal a molecular basis for myoblast fusion”的研究论文，该研究报道小鼠Myomaker (mMymk)和Ciona robusta Myomaker (cMymk)的冷冻电镜结构。Myomaker含有7个跨膜螺旋(TMs)，采用G蛋白偶联受体样折叠。TMs 2-4形成二聚体界面，而TMs 3和5-7创建一个脂质结合位点，保持磷脂的极性头部，并允许烷基尾部插入Myomaker。cMymk和mMymk的相似性表明myomaker介导的细胞融合机制在进化上遥远的物种中是保守的。功能分析证明了二聚体界面和脂质结合位点对融合活性的重要性，异源细胞-细胞融合实验显示了Myomaker原蛋白的跨细胞相互作用对成肌细胞融合的重要性。总之，该研究的发现为成肌细胞融合的过程提供了结构和功能上的见解。

2023年5月23日，美国圣裘德儿童研究医院李佳学及德克萨斯大学西南医学研究中心李晓淳共同通讯在Cell 上发表了题为“Structural and Functional insight into Spns2-mediated transport of sphingosine-1-phosphate”的文章，该研究报道了淋巴管/血管内皮细胞中由 Spns2介导的磷酸鞘氨醇的转运机制。

2022年9月15日，斯坦福大学医学院冯亮、加州大学圣克鲁斯分校Glenn Millhauser及德克萨斯西南医学研究中心李晓淳共同通讯在Cell 上发表了题为“ Structure and mechanism of human cystine exporter cystinosin”的文章，该研究报道了溶酶体胱氨酸的转运机制。

2022年7月13日，德克萨斯大学西南医学中心分子李晓淳团队在Nature 在线发表题为“Mechanisms and inhibition of Porcupine-mediated Wnt acylation”的研究论文，该研究报告了人类 PORCN 的四种冷冻电子显微镜结构：与棕榈油酰辅酶 A (palmitoleoyl-CoA) 底物的复合物；与目前处于临床试验中的抗癌药物 PORCN 抑制剂 LGK974 的复合物；具有 LGK974 和 WNT3A 发夹 2 (WNT3Ap) 的复合物；以及与合成的棕榈油酰化 WNT3Ap 类似物的复合物。这些结构表明，在所有 Wnt 配体中都非常保守的 WNT3A 的发夹 2 从管腔侧插入 PORCN，而棕榈油酰辅酶 A 从胞质侧进入酶。催化组氨酸触发不饱和棕榈油酰基转移到 Wnt 发夹 2 上的目标丝氨酸，这得益于两个底物的接近。抑制剂结合结构表明 LGK974 占据了棕榈油酰辅酶 A 结合位点以阻止反应。因此，这项工作为 Wnt 酰化提供了一种机制，并推动了用于癌症治疗的 PORCN 抑制剂的开发。

磷脂酰丝氨酸(PS)是真核生物膜中含量最多的带负电荷的甘油磷脂，作为细胞膜的组成部分，在细胞内信号转导、细胞死亡、血液凝固、胆固醇转运和病毒感染等过程中发挥重要作用。它也被证明可以保护神经细胞膜和髓磷脂的健康。PS优先分布在质膜的胞质小叶中，也存在于后期的内吞室中。在细胞凋亡过程中，PS从质膜的内叶向外叶移动，这被认为是触发细胞死亡的关键。许多病原体也利用PS进入和繁殖细胞。

从酵母到哺乳动物细胞的磷脂生物合成机制通常是保守的。一般来说，细胞通过胞苷二磷酸(CDP)-胆碱途径或CDP-乙醇胺途径合成磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酰乙醇胺(PE)，但PS的合成机制与其他磷脂不同。在酵母中，PS是通过L-丝氨酸取代单磷酸胞苷-二酰基甘油而产生的，而在哺乳动物细胞中，PS的重新合成是在内质网(ER)以钙依赖的方式发生的两种膜酶分别称为PS合成酶1 (PSS1)和2 (PSS2)，它们负责用L-丝氨酸交换PC或PE的极性头基。PSS2偏爱PE作为底物，而PSS1既可以利用PE也可以利用PC。动物研究发现，Ptdss1或Ptdss2基因缺失的小鼠都能存活;然而，敲除这两个基因是致命的。虽然PSS1和PSS2在不同物种中具有良好的保守性，氨基酸序列相似性超过50%，但它们的表达谱因组织类型而异。

机理模式图（图源自Cell）

低密度脂肪蛋白（LDL）通常被称做“坏”胆固醇，LDL在血液中的积累会引发心脑血管疾病和中风。目前，关于治疗高血脂的药物主要作用在增加细胞表面的LDL受体，提高LDL的吸收来减少其在血液中的积累。2020年，1985年诺贝尔奖生理学或医学奖得主Mike Brown 和Joe Goldstein的研究组发现PSS1调控LDL中的胆固醇从细胞膜转运至内质网的过程，其缺失会导致胆固醇在细胞膜上的积累。关于PSS1催化PS合成的分子机制、特异性抑制剂的作用机制以及其在LDL代谢调控中的作用仍然不明确。

在这里，作者报道了野生型(WT)人类PSS1 (PSS1WT)、其P269S突变体(PSS1P269S)和抑制剂结合的PSS1WT的冷冻电镜结构，以及功能分析和分子动力学(MD)模拟揭示了PSS1的工作机制。此外，功能研究表明，PSS1的药理抑制可能有助于刺激细胞对LDL的摄取。PSS1缺失会导致内质网胆固醇浓度下降，从而激活SREBP-2途径。细胞实验表明PSS1抑制剂能够显著提高细胞表面LDLR的数量，从而促进LDL的摄取。这些发现阐述了通过调控磷脂代谢来控制LDL吸收的概念，为开发新型降胆固醇药物提供了理论依据。

李晓淳，现在美国西南医学中心分子遗传系任职。2004-2012年就读于清华大学获得理学学士和博士学位，导师施一公教授；2012-2017在美国洛克菲勒大学从事博士后研究，导师Günter Blobel为1999年诺贝尔生理学或医学奖得主。2017年6月就职于美国西南医学中心分子遗传系任助理教授，开展独立科研工作，利用结构生物学和生物化学手段研究胆固醇的生物合成和信号转导。在Science，Nature，PNAS 等（其中包含Science 2篇，Nature 8篇及Cell 4篇）发表文章达到40篇。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00844-4

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