HEV A-D VLPs细胞结合能力的表征（图片源自PNAS）
病毒进入是宿主特异性和跨物种传播能力的首要决定因素。此过程由病毒粒子与细胞膜上受体的特异性结合启动。在感染宿主中，HEV粒子有两种形态。一般来说，裸露的非包膜病毒粒子（nHEV）被排泄到粪便中，介导宿主间的传播，而拟包膜病毒粒子（eHEV）则在血液中循环，传播病毒至宿主的其他部位。与eHEV相比，nHEV具有更高的感染性，因为它在细胞附着的效率上要高10倍。有趣的是，最近有报告称，nHEV也能在感染患者的血浆中被检测到，表明nHEV可能同时介导宿主间和宿主体内的传播。作者假设，nHEV通过与细胞受体的直接相互作用进入细胞，是宿主特异性和跨物种传播的关键因素之一。
在该研究中，作者旨在理解不同HEV物种的动物源性潜力背后的机制。HEV在细胞培养中的生长能力较差。因此，作者利用HEV衣壳蛋白ORF2在体外组装病毒样颗粒（VLPs）的优势。这些VLPs被认为在结合和穿透宿主细胞方面模拟活病毒，是研究病毒进入的良好模型。因此，作者为所有HEV物种生成了VLPs，并在多个细胞系和人类肝脏及肠道组织切片中比较评估了它们的宿主特异性。令人惊讶的是，鼠类HEV（HEV-C1）的VLPs能够高效、特异性地结合人类肝脏和肠道细胞/组织。此外，HEV-C1 VLPs在结合后能穿透细胞膜并进入目标细胞。通过感染性鼠类HEV颗粒进一步确认了这一观察结果。
相比之下，雪貂HEV VLPs的细胞结合和进入能力较弱，而蝙蝠HEV VLPs和鸟类HEV VLPs则没有表现出结合和进入能力。抗原图谱分析表明，鼠类HEV与HEV-A存在部分交叉反应。更有趣的是，HEV-A感染患者的血清、HEV-A疫苗Hecolin®免疫个体的血清以及免疫过HEV-A的鼠类血清部分抑制了HEV-C1 VLP与人类靶细胞的结合。这些发现揭示了不同HEV物种跨物种传播潜力的机制性见解，并阐明了它们的交叉抗原性关系和血清学反应。
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