水杨酸盐中毒
案例2：一名48岁男性在服用大量未知药物后由救护车送至急诊科。他表现出意识改变，血压110/70 mm Hg，呼吸频率30次/分钟，心率130次/分钟，体温39°C。他抱怨听到“嗡嗡”的响声。血液化学分析结果显示：[Na+]，135 mEq/L；[K+]，3.1 mEq/L；[总CO2]，12 mEq/L；[Cl−]，102 mEq/L；pH 7.40；Pco2，18 mm Hg。
问题2：上述哪项最能提示水杨酸盐中毒，而不是其他中毒？
a) 意识改变
b) 耳鸣（听到“嗡嗡”声）
c) 低钾血症
d) 心动过速
e) 呼吸急促
问题答案详见下文。
流行病学
水杨酸盐中毒可以是急性的或慢性的。急性水杨酸盐中毒发生在摄入 ≥100至150 mg/kg 水杨酸盐或摄入少量水杨酸甲酯（如少至5 mL的冬青油）后。极少数情况下，反复使用含水杨酸甲酯（浓度高达30%）的外用止痛霜可能导致严重中毒。头痛粉（在美国东南部最常用）含有一种快速吸收的乙酰水杨酸和咖啡因。
水杨酸盐中毒最常见的来源是乙酰水杨酸或阿司匹林（后者在一些国家是商品名，但在美国等其他国家为通用名称）。乙酰水杨酸在胃肠道、肝脏和血液中迅速水解为水杨酸。急性水杨酸盐中毒最常见于试图自杀的成年人服用水杨酸盐或儿童意外摄入。美国毒物控制中心每年记录约25,000例水杨酸盐暴露。
慢性中毒在老年人中更常见。既往存在的肾脏疾病或水杨酸盐本身引起的肾功能受损可能导致血液中水杨酸盐浓度升高，并加重毒性。
发病机制
水杨酸盐直接刺激延髓的呼吸中枢，增加呼吸的频率和深度，导致呼吸性碱中毒。它们还会解偶联氧化磷酸化和抑制柠檬酸循环脱氢酶，导致由于糖酵解增加而产生代谢转移。这会导致乳酸的生成并刺激激素敏感性脂肪酶，进而增加脂肪分解和酮体生成。肾脏近曲小管的有机酸转运蛋白将这些产物排出，但它们会与尿酸的排泄相竞争。肾脏仅排出约10%的未改变的水杨酸。
临床特征
急性水杨酸盐中毒患者可能表现为意识模糊、激动、定向障碍（可能发展为昏迷）、呼吸急促和耳鸣（或其他听觉障碍）。体格检查可发现过度换气、体液缺失的迹象、非心源性肺水肿、呕血和瘀点出血。后者可能由血小板功能障碍引起。胸部X光片可能显示肺部不透明影像。症状和体征可能较微妙且进展缓慢，最初可能被误认为是其他原因，如败血症。
在使用水杨酸盐治疗慢性疾病的患者中毒性发作时，可能没有过量摄入的明显证据。慢性水杨酸盐中毒患者可能更常出现激动、意识模糊、幻觉、语言模糊、癫痫发作和昏迷等症状。诊断水杨酸盐中毒的延迟可能部分解释了慢性中毒较急性中毒更高的发病率。
诊断
突出的实验室异常包括酸碱失衡。在儿童中，常表现为早期短暂的呼吸性碱中毒，随后出现代谢性酸中毒。成人中，大约20%仅有呼吸性碱中毒，56%同时存在呼吸性碱中毒和高阴离子间隙代谢性酸中毒。呼吸性碱中毒的原因是水杨酸盐对呼吸中枢的刺激。
较少情况下，可能出现正常阴离子间隙代谢性酸中毒，这是由于钠和钾盐在尿液中的排泄伴随氯保留所致。正常阴离子间隙代谢性酸中毒还可能导致假性高氯血症，因为水杨酸盐会干扰氯的测定。后者效应罕见情况下可导致阴离子间隙为负。低钾血症是由于有机酸阴离子的增加性排泄、醛固酮浓度增加以及远曲小管钠排泄增加所致。
水杨酸盐浓度的测定是确诊的最佳方法。水杨酸盐检测简单且通常所有临床实验室均可提供。
治疗
问题3：以下哪项是正确的？
a) 血液透析通常仅在水杨酸盐浓度超过100 mg/dL时才必要。
b) 呼吸急促是呼吸窘迫的征兆，患者需要在考虑透析前进行插管。
c) 应尽快开始血液透析。
d) 血液透析仅在碳酸氢钠试验未能降低水杨酸盐浓度时才必要。
e) 仅在水杨酸盐中毒患者血钾浓度高时才需要血液透析。
问题答案详见下文。
用生理盐水或乳酸林格液进行积极的容量复苏很重要，因为体液流失很常见。然而，一旦达到正常血容量，不推荐使用大量液体进行强迫性利尿。口服活性炭在摄入1至2小时内给药可减少进一步的水杨酸盐吸收，并且在水杨酸盐浓度持续较高且可能存在阿司匹林胃石时，超过2小时后也可能有用。
水杨酸是弱酸（pKa 2.97），因此用静脉注射碳酸氢钠进行血液和尿液碱化很重要。血清碱化可降低中枢神经系统中的水杨酸盐浓度。尿液碱化（目标尿pH值 ≥ 7.5）将增加水杨酸盐的排泄。尿pH从6.5升至7.5可使尿水杨酸盐清除率提高三倍。应避免口服碳酸氢钠，因为这可能会增加胃肠道吸收。由于碳酸氢钠的使用可能加重系统性碱血症，因此在治疗期间应仔细监测血气。同时，碱血症会加重任何低钙血症，因此监测离子化钙很重要。
水杨酸盐中毒患者通常出现轻度低钾血症。钾的补充（静脉和口服）应与碳酸氢钠的使用同时进行，以防止低钾血症加重并促进尿液碱化。
血液透析是最快速、最有效的水杨酸盐清除方法。水杨酸盐分子量低、分布容积小、水溶性高且蛋白结合有限。当有指征时应早期进行血液透析，延迟透析会增加死亡率。框1列出了紧急血液透析的指征。绝对指征包括水杨酸血浓度达到90 mg/dL (6.5 mmol/L)，无论是否存在症状。其他透析指征包括意识状态改变、肾功能下降或急性呼吸窘迫。此阶段迅速清除药物可以限制其在组织中的积累并防止严重毒性作用。间歇性血液透析是首选方法，但在无法进行间歇性透析或患者血流动力学不稳定的情况下，血液灌流和连续性肾脏替代治疗（CKRT）也是可接受的。
在患者临床改善和血清水杨酸盐浓度显著下降之前，需密切观察患者并监测血清水杨酸盐浓度和血pH。
案例2回顾
回到问题2，最佳答案是(b)耳鸣（听到“嗡嗡”声）。其他发现也常见于水杨酸盐中毒，但与糖尿病酮症酸中毒、败血症、甲基黄嘌呤中毒和酒精性酮症酸中毒等其他情况也有重叠。
问题3的最佳答案同样是(b)：应尽快开始血液透析，因为延迟透析可能导致致命结局。患者的呼吸急促、意识改变和高热均提示严重毒性。
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
案例3：一名29岁女性在向朋友发短信说她吞下了“一把”从大卖场购买的对乙酰氨基酚后到达急诊科。她在摄入约6小时后到达。血液化学检查结果显示：[Na+]，140 mEq/L；[K+] 3.5 mEq/L；[Cl−]，100 mEq/L；[总CO2]，10 mEq/L；[SUN]，25 mg/dL；血清肌酐浓度（[Scr]），1.5 mg/dL (134 μmol/L)；pH 7.21；Pco2，26 mm Hg。血清对乙酰氨基酚浓度为980 mg/L (6,500 μmol/L)。血清天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）分别为122和115 IU/L。
问题4：关于对乙酰氨基酚过量中血液透析的以下哪项陈述是正确的？
a) 对乙酰氨基酚在血浆中具有高蛋白结合率，不易透析。
b) 仅当使用乙酰半胱氨酸进行解毒治疗未能降低对乙酰氨基酚浓度时才需要进行血液透析。
c) 血液透析的适应症包括血清对乙酰氨基酚浓度 > 900 mg/L (6,000 μmol/L) 或存在严重代谢性酸中毒。
d) AST 活性大于1,000 IU/L是进行血液透析的指征。
问题答案详见下文。
流行病学
对乙酰氨基酚（扑热息痛）是最常见的药物中毒物质。每年约10万例中毒报告中对乙酰氨基酚占比约5%，并仍是导致中毒死亡的主要原因之一（仅次于海洛因或非法芬太尼等街头毒品）。
发病机制
主要毒性作用发生在肝脏。过量摄入对乙酰氨基酚会使葡萄糖醛酸化和硫酸化结合途径饱和，更多的药物经由细胞色素P450 2E1（CYP2E1）代谢氧化成N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）。NAPQI是一种强氧化剂，可与细胞内蛋白质的巯基（-SH）结合并使其变性，导致肝细胞损伤。谷胱甘肽作为抗氧化巯基供体与NAPQI结合，以防止细胞损伤。该过程会消耗谷胱甘肽，NAPQI耗尽谷胱甘肽后即导致肝毒性。
对乙酰氨基酚中毒的三种情况可能引起肾病学家的注意。首先是严重代谢性酸中毒。极大量过量（如 > 30 g）导致线粒体功能障碍和氧化磷酸化受损，引起早期代谢性酸中毒，这种情况通常发生在肝转氨酶活性达到峰值之前。这类病例的对乙酰氨基酚浓度超过700 mg/L (4,600 μmol/L)。
第二种是急性肾损伤（AKI）在急性对乙酰氨基酚过量后的发生率约为2%，但在严重过量的病例中可能更常见。在大多数情况下，Scr在过量后一周内逐渐升高到峰值，随后逐渐恢复正常，患者很少需要血液透析。
第三种是极为罕见的5-氧代脯氨酸（吡罗谷氨酸）引起的高阴离子间隙代谢性酸中毒（HAGMA），此情况出现在少数长期（包括治疗剂量）摄入对乙酰氨基酚的患者中。该并发症的实际发病率尚不清楚。5-氧代脯氨酸的生成反映了谷胱甘肽生成和代谢的紊乱。大多数病例可能由于先天性酶缺乏症或营养不良导致吡罗谷氨酸酸中毒。在不明原因的高阴离子间隙代谢性酸中毒伴有5-氧代脯氨酸疑虑的情况下，可以通过新生儿代谢缺陷筛查实验室检测并测量5-氧代脯氨酸。尽管一些作者建议使用N-乙酰半胱氨酸（NAC）治疗该问题，但支持性护理和停止对乙酰氨基酚摄入可能是主要的治疗措施。
临床表现
对乙酰氨基酚摄入后第1天，患者可能出现恶心和腹痛，或可能无症状。第2天可见AST和ALT活性上升，约在第3天达到峰值。国际标准化比率（INR）在AST和ALT上升后约1天升高。中毒的峰值约在第3或4天。严重病例可发生肝性脑病和脑水肿，并可能出现急性肾小管坏死引起的AKI。随后，患者要么康复，要么死亡（除非接受肝移植）。
King’s College肝移植标准包括任何时间血pH < 7.30，或Scr > 3.3 mg/dL、凝血酶原时间 > 100秒以及严重（III或IV级）肝性脑病。乳酸酸中毒和低血糖是严重肝毒性的敏感指标。初始评估时血乳酸浓度超过3.0 mmol/L或液体复苏后高于2.5 mmol/L对急性肝衰竭具有高度敏感性。
诊断
由于早期没有可靠的中毒指征，因此诊断依赖于血清对乙酰氨基酚浓度。Rumack-Matthew诺莫图通过绘制血清对乙酰氨基酚浓度与摄入后的时间来评估肝毒性风险，适用于摄入后至少4小时的任何单次血清对乙酰氨基酚浓度。如果对乙酰氨基酚浓度超过4小时的治疗线（从150 mg/L（993 μmol/L）起始），则应给予解毒NAC（IV制剂为Acetadote，口服制剂为Mucomyst）。
治疗
主要治疗措施为支持性治疗和NAC的使用，NAC作为巯基供体可直接还原NAPQI并补充谷胱甘肽。
在代谢性酸中毒严重且对乙酰氨基酚浓度极高（超过700 mg/L或4,630 μmol/L）的情况下，血液透析是必要的。对乙酰氨基酚水溶性高，分子量低（151.2 Da），蛋白结合率低，分布容积小（0.9 L/kg），血液透析可清除对乙酰氨基酚并纠正酸中毒。间歇性血液透析是首选方法，但如果患者血流动力学不稳定或无法进行血液透析，CKRT也是可接受的替代方法。
用于毒性酒精中毒的ADH拮抗剂依地酸（fomepizole）也可阻断CYP2E1（氧化对乙酰氨基酚生成NAPQI的主要酶）。病例报告和病例系列提示依地酸可能在对乙酰氨基酚浓度极高（>700 mg/L或>4,630 μmol/L）且伴随代谢性酸中毒的患者中有用。
案例3回顾
问题4的最佳答案是(c)：血液透析的适应症包括血清对乙酰氨基酚浓度 > 900 mg/L或存在严重代谢性酸中毒。血液透析的主要指征之一是血清对乙酰氨基酚浓度显著升高或严重代谢性酸中毒的存在。
二甲双胍
案例4：一名63岁男性到急诊报告头痛。他有2型糖尿病病史，服用二甲双胍和少量胰岛素。患者清醒并能回应，血压110/70 mm Hg，无体位性改变。血液化学检查结果显示：[Na+]，138 mEq/L；[K+]，3.0 mEq/L；[总CO2]，8 mEq/L；[Cl−]，100 mEq/L；[SUN]，25 mg/dL；[Scr]，2.5 mg/dL；pH 7.15；Pco2 24 mm Hg。他的初始乳酸浓度为15 mmol/L，床旁检测酮体（β-羟丁酸）为0.5 mmol/L。
问题5：以下哪项陈述正确？
a) 该患者有糖尿病酮症酸中毒，需胰岛素和静脉补液复苏。
b) 乳酸酸中毒仅出现在二甲双胍过量的患者中。
c) 服用治疗剂量的二甲双胍也可出现乳酸酸中毒。
d) 血液透析不能清除二甲双胍。
问题答案详见下文。
流行病学
二甲双胍是全球最常用的糖尿病药物之一，是2型糖尿病的一线治疗药物。约20%至30%的患者会出现并非致命的副作用，通常包括恶心、呕吐和食欲减退。
二甲双胍相关乳酸酸中毒（MALA）每10万患者年中有3至10例发生，某些情况下病死率可高达61%。诱发因素包括肝脏和急性或慢性肾病。因此，在估算的肾小球滤过率（eGFR） ≤ 30 mL/min/1.73 m²（CKD 4或5）的患者中禁用二甲双胍。此外，在eGFR ≤ 45 mL/min/1.73 m²（CKD 3b）或肾功能不稳定的患者中使用二甲双胍应谨慎。
发病机制
二甲双胍抑制甘油-3-磷酸脱氢酶和甘油磷酸穿梭，降低线粒体的氧化还原状态并增加细胞质的氧化还原状态，减少乳酸转化为丙酮酸。此外，抑制外周组织中的线粒体呼吸链复合物也会增加乳酸生成。
临床表现
胃肠道症状在二甲双胍相关乳酸酸中毒患者中常见，但非特异性症状可能主导。严重情况下，患者可能出现严重血流动力学不稳定和意识抑制。腹部压痛可能类似急腹症。实验室检查显示乳酸浓度升高（> 5 mmol/L）和酸血症。因肝脏和肾脏疾病为诱发因素，通常可见肾脏和肝脏疾病的证据。
治疗
治疗包括用碳酸氢钠治疗酸血症和支持性治疗以稳定血压。当血液浓度较高（超过50 mg/L或388 μmol/L）时，病死率接近40%，但大多数临床实验室无法测量二甲双胍浓度。早期血液透析是最有效的清除二甲双胍和纠正酸中毒的治疗方法。框1列出了紧急血液透析的适应症。
在血流动力学稳定的患者中，间歇性血液透析有效，药物清除率达200 mL/min。对于血流动力学不稳定的患者，CKRT是可接受的选择。
案例4回顾问题5的最佳答案是(c)：服用治疗剂量的二甲双胍也可出现乳酸酸中毒。乳酸酸中毒不需要急性过量二甲双胍即可发生。血液透析可以清除二甲双胍并纠正酸中毒。
锂
案例5：一名55岁女性因邻居发现其意识模糊而由急救服务送至急诊。她之前身体健康，但过去两天出现急性腹泻性疾病。基础代谢检查显示急性肾损伤，Scr为2.4 mg/dL（相比1个月前的1.2 mg/dL）。其阴离子间隙为6 mmol/L（相比1个月前的10 mmol/L）。进一步病史显示她因双相情感障碍服用碳酸锂，1个月前其精神科医生增加了剂量。
问题6：以下哪项陈述正确？
a) 用生理盐水和静脉注射呋塞米进行强迫性利尿是合适的治疗。
b) 钠聚苯乙烯树脂（Kayexalate）有效清除锂。
c) 血液透析的指征仅取决于血清锂浓度。
d) 中枢神经系统功能障碍是进行血液透析的指征，无论锂浓度如何。
问题答案详见下文。
流行病学与发病机制
锂盐于1949年首次在澳大利亚显示对躁狂症和双相情感障碍的疗效。20世纪50年代至70年代的研究证实了其应用，但其确切机制尚未完全理解，可能涉及肌醇代谢或调节血清素释放。
锂（通常为碳酸锂）的治疗范围极窄（血清锂浓度通常在0.6至1.3 mmol/L），对肾功能的轻微变化敏感。急性-慢性锂中毒最常由其他原因引起的急性肾损伤（如腹泻引起的脱水）或剂量快速增加导致。急性过量可迅速产生高锂浓度。
血液透析有效清除锂，其分子量为7 Da，分布容积接近1 L/kg。由于细胞内浓度较高，透析后因细胞内外再分布，血清锂浓度常会反弹。
血液透析的指征取决于[Li+]、肾功能和神经系统症状。EXTRIP工作组建议在[Li+] > 4.0 mEq/L或患者出现意识水平下降、癫痫发作或危及生命的心律失常时进行血液透析，无论[Li+]浓度如何。在血液透析不可行或不适用时，CKRT是可接受的替代方案。
在测量[Li+]时，使用错误的试管会导致浓度异常高的假象。绿色顶盖试管（Kelly绿色和薄荷绿色）含有锂肝素，以防止血液在分析仪中凝固。若实验室用绿顶试管测量锂，锂肝素将导致[Li+]假性升高。锂测定时应使用红色顶盖试管。
案例5回顾问题6的最佳答案是(d)：中枢神经系统功能障碍是进行血液透析的指征，无论锂浓度如何。这是EXTRIP透析的指征之一。其他EXTRIP指征包括[Li+] > 5.0 mmol/L、[Li+] > 4.0伴AKI、预计[Li+]降至 < 1.0 mmol/L需超过36小时、意识模糊、癫痫发作或心律失常。
原文链接：
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(21)00796-4/fulltext
