【化院·科普】减肥药市场再出“王炸”，司美格鲁肽能否堪比“切胃手术”？

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减肥药市场再出“王炸”，

司美格鲁肽能否堪比“切胃手术”？

北京大学 肖竣仁

肥胖这个词越来越频繁地出现在我们的生活当中，在美国和欧洲，分别有70%左右和超过50%的成年人受到超重的影响^[1]，而根据2023年的一项研究，在中国，这一数字为34.8%^[2]。肥胖被认为是2型糖尿病、心脏病、关节炎、脂肪肝和某些癌症的诱因。

图1 肥胖人士患病风险（图源：https://www.sohu.com/a/316854543_596309%EF%BC%89

2022年7月，马斯克在度假时被媒体抓拍，彼时的他被网友调侃为“最胖首富”；可转眼一个月过后，马斯克就宣布自己减肥成功，当被网友问到减肥秘诀时，马斯克每次的回复几乎都有：Fasting（断食）和药品Ozempic/Wegovy。断食我们好理解，但我们不禁想问，Ozempic/Wegovy这个“显眼包”究竟是什么？

图 2 马斯克关于减肥的回复（图源：Twitter）

一、Ozempic/Wegovy是什么？

Wegovy是一款由丹麦药企诺和诺德开发的药物司美格鲁肽（Semaglutide）的其中一个商品名，而Ozempic是另一个商品名，二者分别用于减肥和治疗2型糖尿病。这就像芬必得是布洛芬的一个商品名一样。司美格鲁肽的结构^[3]如下，相信屏幕前的你已经用自己的所学知识大胆猜想出合成路线了。

图 3 司美格鲁肽结构（图源：参考文献[3]）

事实上，司美格鲁肽是一种长效的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），或称之为GLP-1受体激动剂。那么GLP-1又是什么呢？它原本是由肠道自然分泌的一种激素，在进食的促进下被分泌到血液中，可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平。看到这些关键词你想到了什么？没错，就是糖尿病。诺和诺德这家药厂一直以擅长研发糖尿病药物而闻名，这次与GLP-1相关的药正是设计出来模拟人体天然的GLP-1，来治疗2型糖尿病的。其保留了高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性，但半衰期长达7天^[3]。要知道天然GLP-1分泌后2-3分钟，就会被二肽基肽酶（DPP-4）降解。这种抵抗DPP-4降解的长效特性，使得司美格鲁肽只需一周注射一次，谁看了不心动？

二、司美格鲁肽减肥的由来与疗效

看到这里，有读者就好奇了，一款治疗糖尿病的药怎么摇身一变成为减肥药了？用于治疗糖尿病的Ozempic与用于减肥的Wegovy之间有什么关系呢？

图 4 减肥药Wegovy（图源：诺和诺德官网）

简单来说，是医生们发现患者在使用司美格鲁肽治疗糖尿病时，有一个共同的“副作用”，就是“疯狂掉秤”。以《新英格兰医学期刊》发布的三期临床试验为例，其组织了1961名BMI至少30的肥胖人士进行双盲实验，发现实验组在使用68周司美格鲁肽后，平均体重降低14.9%，实验组50.5%的人体重下降超过15%^[4]。举个例子，这个数据相当于一个300斤的大胖子，使用司美格鲁肽一年多，有一半以上的概率体重下降超过45斤。

图 5 每周服用一次司美格鲁肽对体重的影响（图源：参考文献[4]）

这个减肥疗效，已经可以比肩切胃手术了，但它只需每周一针，所以说，科技的力量真是强大啊！不仅仅是这一份临床试验，已经有很多研究表明司美格鲁肽在减肥方面是嘎嘎权威。更别说，与减肥药奥利司他相比，后者一年平均降低5%的体重，司美格鲁肽在这方面可谓是“遥遥领先”。

三、司美格鲁肽的减肥机制与地位

看到这里的你不禁好奇，这么强大的药物是什么减肥机制啊？首先，其可通过与胃肠道GLP-1受体结合，抑制胃肠蠕动、延缓胃排空；其次，它还可通过与中枢GLP-1受体结合，增强饱腹感、抑制食欲；最后，它能抵抗DPP-4酶的降解，并与白蛋白结合，使得肾清除率降低，从而发挥长效作用。看上去用了这个药后，你就与“麦门”（指对麦当劳异常热爱而聚集形成的虚拟阵营）无缘了。不久前的临床试验发现，它还可以减轻心力衰竭的症状以及降低心脏病发作和中风的风险。

图 6 “麦门”（图源：网络资源）

基于这些原因，《科学》杂志将GLP-1药物评选为2023年度十大科学突破之首！而《自然》杂志预测，在2024年，诺和诺德公司以司美格鲁肽为活性成分的产品系列：Ozempic、Rybelsus和Wegovy的销售总额将超过280亿美元，从而击败抗肿瘤药物Keytruda，占据“药王”的榜首位置。^[5]

图 7 GLP-1药物被Science评选为2023年度十大科学突破之首（图源：Science 2023年12月15日特刊）

四、司美格鲁肽本身的风险与问题

说到这里，肯定有很多读者已经心动了，觉得肥胖是不是已经被攻克了。但事实上，我国并未上市用于减肥的Wegovy，只上市了用于治疗2型糖尿病的Ozempic，也叫诺和泰。可是，我国使用诺和泰的人群，真的都是在治疗糖尿病吗？并不然，如果在各大电商平台上搜索司美格鲁肽，或者诺和泰，你会发现评论区里数不胜数的顾客买它用于减肥，而北大树洞上也出现过类似的洞。这种抢购在国外甚至导致真正的糖尿病人买不到药。司美格鲁肽全球供应短缺，诺和诺德见此不得来一句：“你们人还怪好的嘞！”

图 8 北大树洞上使用司美格鲁肽的减肥洞（图源：北大树洞）

那么，究竟为何中国迟迟未上市用于减肥的Wegovy呢？接下来，我要来说说药品本身的风险。

第一是剂量问题。美国食品药品监督管理局FDA批准的Ozempic用于治疗2型糖尿病时，每周剂量不建议超过1 mg，而Wegovy的推荐剂量为2.4 mg/次，每周1次。如果我们只能买到Ozempic用于减肥，这不单单是烧钱的问题，而且这就不是它的适应症，没有医生药方的兜底，想要减肥的人只能凭借自己的胆识来买这种处方药。

第二是适用人群问题。FDA批准的说明书中，明确规定只有两类人可以使用司美格鲁肽用于减肥：第一类是BMI在27-30之间，且有高血压等肥胖相关代谢性疾病的人；第二类是BMI高于30的人。大家这么一看，是不是很多为了苗条，追求极致瘦身的人根本不在适用人群里呢？

第三是副作用问题。如果你查看Wegovy的使用禁忌及警告信息，你就会发现这个药似乎对胰腺不太友好，并且该药对胰腺作用方面的研究尚不充分，一方面是胰腺有问题不能用药，另一方面是该药使得胰腺炎风险增加9.1倍^[6]，并且胃肠道不良事件报告率高达84.1%^[7]，这两个数据均来自顶级医学期刊JAMA。其余不良反应还包括恶心，腹泻，呕吐，便秘，腹胀等。

图 9 胃肠道不良反应（图源：网络资源）

第四是潜在风险问题。可能有读者知道西布曲明这个红极一时的减肥药，商品名有曲婷、曲美等。这个药1997年在美国上市，2000年在国内批准上市。但上市期间一直有不良反应甚至是死亡的报道，一项长达6年的SCOUT研究表明，西布曲明会增加心血管疾病风险。2010年，西布曲明在世界范围内开始下架。从1997年上市，到2010年下架，13年的时间证明了这一药物的巨大风险，而在这期间，FDA和欧盟相关机构都大开绿灯。于是，我们面对这刚获批2年的司美格鲁肽，是否也要考虑一下风险呢？

第五是一些间接问题。比如，你如果因为减肥想买司美格鲁肽，必须假装有2型糖尿病，其带来的后果就是你在买健康类保险时，保险公司可能会因为你进入资料库的病史而加收保险费。

第六是体重反弹问题。根据现有数据，在使用68周司美格鲁肽后停药52周，有三分之二的减肥效果会反弹^[8]。这其中的一个原因大家很容易想到，就是停药后GLP-1分泌不足，食欲与食量大大增加，这就很容易胖回去。事实上，很多减肥药都存在这个问题。

图 10 司美格鲁肽停药后体重反弹（图源：参考文献[8]）

五、关于减肥的建议与思考

说了这么多，那到底是建议还是不建议使用司美格鲁肽呢？其实这个问题很好回答，在将收益和风险列明后，选择权在你手中，每个人都是自己健康的第一责任人。笔者的观点不同于“用药减肥是不好的方法”，“减肥必须管住嘴迈开腿”等理想化的观点，我们都知道，对于大体重的人来说，运动减肥相较于常人更为不易，或许对他们来说，司美格鲁肽是个不错的选择；对于本身不胖，只是为了“穿上比基尼更好看”的人来说，调整饮食结构，多运动等方法或许更好。

减肥药市场供不应求，想用其治疗疾病的人买不到药，我们能怪想要苗条的人占用太多资源吗？这一方面是因为可供选择的安全可靠的减肥药太少，另一方面是我们对正常体形没有概念，并且很多人认为变瘦也就变美了、变帅了。试问大家能很快判断出身高160 cm，体重60 kg的女生属于超重、过瘦、还是正常呢？如果你认为一个人超重，你是否会给他贴上懒惰，贪吃，不运动等标签呢？你是否认为每个体重超重的人都能通过自控来解决问题呢？

科技发展有利有弊，在司美格鲁肽上市后，2022年，FDA批准礼来的Tirzepatide上市，这是一款与司美格鲁肽类似的药物，其效果似乎更上一层楼。我们可以想象，在未来，或许人们能找到一款无副作用的减肥药，可是，这真的能从根本上解决问题吗？

参考文献：

[1] Jennifer Couzin-Frankel. Obesity meets its match. Science, 2023, 582(6676), 1226-1227.

[2]Chen K, Shen Z, Gu W, et al. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab, 2023, 25(11), 3390-3399.

[3]Lau J et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem, 2015; 58, 7370-7380.

[4] John P.H. et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med, 2021, 384, 989-1002.

[5] Top product forecasts for 2024. Nature Reviews Drug Discovery, 2024, 23, 13.

[6] Sodhi M, Rezaeianzadeh R, Kezouh A, Etminan M. Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss. JAMA. 2023, 330(18), 1795-1797.

[7] Rubino DM, Greenway FL, Khalid U, et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes: The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022, 327(2), 138-150.

[8] John P. H. et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab, 2022, 24(8), 1553-1564.

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海报 | 昂奕 、 朱良旺

文案 | 肖竣仁

排版 | 昂奕