1938年2月，日军大举南侵。
阎锡山先渡过黄河到达陕西洛川，后到宜川县秋林镇避难。
在八路军、山西新军和晋绥军的打击下，日军退缩于铁路沿线和平原地带，广大山区成为抗日军民的根据地，中共领导的晋绥、晋察冀、晋冀鲁豫边区相继成立。
阎锡山根据形势游弋于黄河两岸，山西抗战进入相持阶段。
阎锡山眼看共产党的影响迅速扩大，新军和牺盟会逐渐发展成为独立的政治力量，感到继续下去势将动摇自己的统治，于是决心消除中国共产党对新军和牺盟会的影响。
8月，阎锡山在吉县古贤村召开的由军师长参加的“古贤会议”上，即鼓动旧军反对新军，旧派反对新派，并说“天要下雨，赶快准备雨伞。一落人后，便要吃亏”。
1939年1月，国民党在重庆举行五届五中全会，在讨论继续抗战、强化国民党的同时，还提出“防共、限共、溶共”的措施。
1939年12月1日，阎锡山命令共产党领导的抗日决死队第二纵队于5日进攻日军，此举将使该部置于两面夹击的境地。
因此，第二纵队拒绝执行命令。阎锡山便宣布第二纵队为“叛军”，下令“讨伐”。
以晋绥军6个军的兵力，向位于隰县和孝义县一带的新军发起攻击。
同年12月3日，王靖国的晋绥军第19军和陈长捷的晋绥军第61军包围了抗日决死队第二纵队第196旅旅部。
抗日决死队第二纵队苦战突围，部分转战晋西北。
阎锡山随即袭击八路军后方医院，惨杀了山西省隰县等6个县的民主政府和牺盟会干部以及八路军第115师伤病员1000余人。
同时，阎锡山命令晋绥军赵承绶部进攻晋西北的抗日决死队和第115师第358旅。
在晋东南，晋绥军孙楚部暗中勾结日伪军，进攻抗日决死队第三纵队，杀害共产党领导的军队600余人，并绑架了1000余人。
同年12月4日，孙楚袭击阳城县牺牲救国同盟会《新生报》报社，编辑王良被活埋。这就是震惊全国的“晋西事变”。
“十二月事变”以后，阎锡山强化组织领导：将组织置于“组政军教经”各个部门之上；在所有基层单位都建立同志会的分会。
要求军政干部和中学以上学生都必须参加同志会；各地都建立组政军教经统一领导委员会，由同志会的干部委员会担任主任。
而他自己则以同志会会长的名义进行领导，开大会必呼“会长万岁”“忠贞会长”等口号，以树立组织和领袖的绝对权威；同时规定严酷的纪律，来约束和统一部下的行动。
其还命令其特务组织“政卫组”和“隰汾区战工团”“肃清伪装分子”，大肆逮捕和杀害共产党员、牺盟会员、决死队官兵和进步人士。
1941年6、7月间，阎对所属连、区经上军官、政工、政卫、理宣、财经、兵役、文教系统的军政人员两万余人进行了为期三月的分批整训，称为“第二战区署期进步讨论会”即所谓“洪炉训练”。
这次整训主旨是灌输“存在就是真理，需在就是合法”的降日理论，强调以“不容人不，能使人能”的办法，树立“整体精神”。
为了加强对军队的控制，阎锡山按照他参加当年同盟会在日本组织“铁血丈夫团”的办法，在山西建立“山山铁血团”的组织。
阎锡山为了树立个人威信，巩固统治，扩展势力和地盘，还控制黑社会的封建组织青洪帮。
青帮内，阎锡山是“嘉白帮字大字辈老前人”，洪帮内，阎锡山在全国“大青山”“峨眉山”两册头之外，又树立起个“民众山 ”，自为“山主”。
当时克难坡，除了所谓的“革命”气氛外，入夜还有一种“烟缭绕，蜡烛通明，黄裱飞燃，作揖叩头”的封建迷信气氛，使人啼笑皆非。
1942年与1943年间，阎锡山还成立了“活炸弹队”。
凡不利于他的人，辄派“活炸弹队”成员跟踪将其打死。
阎曾多次宣布过这类事情，警告人们，勿反对他，否则任何人休想活命。
1943年秋天，蒋介石曾到西安，电邀阎锡山去陕会面，但阎锡山陈词拒绝，并回信称：“委座钧鉴：闻钧座北来，山本拟力疾前来面陈种切，无奈入秋以来，疾甚重，未克如愿。”
今特派赵总司令印甫、王总司令治安代山前往晋谒，面陈此间情况，请予指示为祷。敬请钧安。阎锡山。
虽然身为国民党中央委员，阎锡山对于蒋介石在山西发展力量始终心存疑虑。
事实上，权力顶峰时期的阎锡山对任何人都丧失了信任。
其秘书曾撰文说：“阎当时不让干部靠近国民党、三青团，又害怕干部是共产党，防范极严。”
