粉体力学性质的表征及对粉体压缩过程的研究，在指导制剂处方工艺开发、支持产品生命周期后续阶段的压片工艺放大以及疑难问题解决等方面起到非常重要的作用，近年来逐渐得到学术界及工业界的高度重视。欧洲药典委员会于2023年发布新制剂通则<2.9.55> Characterization of powder behavior during compression征求意见稿，美国药典委员会也在2024年发布新制剂通则<1245> Compaction Simulation征求意见稿，本文旨在简单介绍冲压模拟技术及其在口服固体制剂开发中的应用。
一、粉体压缩原理
粉体压缩是一个减少粉体内空隙、增加粒子间键合力的过程。口服固体制剂常见的工艺如干法制粒和压片，均是利用机械力以使粉体压缩成型。
当对粉体施加压力后，粉体首先发生颗粒重排，随着压力的增加，颗粒发生形变导致体积减小。有三种常见的形变类型，分别为弹性变形、塑性变形和脆性断裂，其中弹性变形是可逆的，而塑性变形和脆性断裂是不可逆的。柔韧的物质易发生塑性变形，如微晶纤维素。塑性变形后体积进一步减小，颗粒接触更紧密。硬而脆的物质易发生脆性断裂，如乳糖。当压力超过其断裂强度时，会破碎成更小的小颗粒。弹性复原容易导致片剂发生裂片，而塑性变形和脆性断裂可形成大量的新的接触位点，颗粒间因固体桥、分子间作用力和紧密结合等作用相互结合，从而形成具有一定强度的片剂。
可用以下参数来描述压片工艺参数、片剂质量属性之间的关系[1] [2]：
压实性（Compactibility）是指粉体压成一定强度片剂的能力，由抗张强度-固相分数曲线表示，反映施加压力带来的两种最重要的效应：片剂强度和固相分数；
压缩性（Compressibility）是指物料在受到压力时体积缩减的性质，由固相分数-压强曲线表示，反映粉体床受压后体积缩减的难易程度。通常也用Heckel或Kawakita方程来描述物料的压缩性，研究形变机理和估算屈服压力等；
可压片性（Tabletability）是指粉体在压力作用下压制成一定强度片剂的能力，由抗张强度-压强曲线表示，反映施加压力后片剂抗张强度增加的效应；
可制造性（Manufacturability）与可压片性类似，由片剂破碎力-压力曲线表示。
压片压强可由压片压力校正压片冲模的冲尖尺寸所得，而抗张强度可由片剂破碎力校正片剂尺寸所得，故可压片性曲线几乎不受片剂形状及大小的影响，更有利于表征片剂的机械强度及评估粉体的可压性。
图1 压实性、压缩性及可压片性之间的关系
二、压片模拟器
压片模拟器在片剂开发中的应用可以追溯至20世纪末，并已被确立为片剂开发的尖端技术，其被设计为可以模拟旋转压片机的单冲压片机，可以采用少至1g左右的物料模拟粉体压缩的整个过程。因其配备了高精度的压力及位移传感器，可精密地测量整个压片过程中冲模的位移及压力曲线，用于研究粉体压缩的原理、鉴别关键物料属性及关键工艺参数并确定其与片剂关键质量属性的关系。
压片模拟有两种不同的模拟方式，直接模拟和基于理论位移曲线模拟；而根据不同的压力产生原理，压片模拟器又可分为液压式和机械式[3] 。
Styl’One是基于理论位移曲线的机械式压片模拟器的一种，可基于模拟的目标旋转压片机的几何参数（如凸轮夹角、直径及间距等）、模具的几何参数及工艺参数（如冲台转速）的计算，模拟其在压片过程中冲模的实际的运动过程（包括预压、主压、出片等阶段）并可实时采集数据，可以近似看作一台实验型的旋转压片机。
图2 Styl’One 压片模拟器
图3 Styl’One冲模位移及压力曲线
三、冲压模拟技术的应用
1. 制剂处方工艺设计
制剂的科学设计始于对材料性质的深入理解，原辅料的性质很大程度上会影响制剂的处方组成。而针对不同特性的粉体（如预混粉和终混粉），需采用合适的工艺条件进行加工，通过科学的处方及工艺设计，方能使得产品的关键质量属性（CQA）符合要求，这也是质量源于设计（QbD）理念指导产品开发的体现。
在粉体材料的诸多理化性质中，可压性对于片剂开发至关重要。在一定的压片压力条件下，颗粒之间相互结合从而形成具有足够强度的片剂。为保证拥有足够的机械强度以承受下游工艺生产（如包衣和包装）及运输过程的影响，通常片剂的抗张强度至少应不低于1.7 MPa[4]。过高的压力会导致孔隙率过低，引起崩解及溶出迟缓，甚至片剂内部微观结构产生裂痕并导致裂片等问题。
除了可压性以外，也需关注粉体的摩擦力。摩擦力过大可能会导致片剂在出片过程中因出片力过大，造成边缘磕损甚至裂片。通常出片力应不超过5 MPa, 理想状态应控制低于3 MPa。出片力曲线往往也可以用于指示是否存在粘冲问题，粘冲时往往出片力较高且出片过程中出片力有较大波动。
通过对原辅料及制剂中间产品相关力学性质的表征，可指导制剂工艺的选择、建立片剂处方及压片工艺参数合适的设计空间，预防后续工艺放大及商业化生产阶段可能出现的脆碎度高、裂片、粘冲等问题。对于规格较大且可压性较差的原料药，制剂的可压性很大程度上会受到原料药自身特性的影响，该情况下干法制粒可能不是理想的片剂制备工艺。通常为了降低原料药自身特性的影响及减小批间差异，制剂中原料药的占比应科学设计，并选择合适的辅料及来平衡粉体的各种力学性质。预混粉的冲压模拟结果可指导设置合适的干法制粒滚轮压力，从而使得颗粒具有合适的孔隙率、粒径分布、松密度/振实密度及流动性；而终混粉的冲压模拟结果，可指导设置合适的压片主压，平衡片剂强度、崩解及溶出等各项片剂质量属性。
2. 压片工艺放大
实验室研发阶段通常采用单冲压片机进行压片。旋转式压片机因其需要较多的物料，故不适合早期实验室研发，通常用于中试及更大规模的片剂生产。高速旋转压片机压片过程中的保压时间显著短于实验室单冲压片机，取决于物料应变速率敏感性（SRS）的程度，压片工艺的放大存在不同程度的风险，放大过程中经常容易出现片剂机械性能变差从而引起一系列问题。
图4 Styl’One模拟目标旋转压片机以及该压片机实际压片结果的比较
图5为相同物料及压片冲模条件下，采用Styl’One模拟不同型号的旋转压片机在不同压片速度下的结果对比。Korsch XL100压片机转速20 rpm对应的保压时间约130 ms，而Korsch XL400压片机转速40 rpm对应的保压时间约14 ms，结果表明相同压力条件下保压时间较短的片剂其强度较低，为了保持相同的片剂强度，采用Korsch XL400压片机压片则需提高压力。
图5 Styl’One模拟不同型号旋转压片机不同压片速度结果的比较
压片速度过快是商业化生产压片过程中出现顶裂的主要因素之一，使用压片模拟器可有助于提前评估在一定的压片压力条件下，片剂出现顶裂的临界压片速度。预压对减少顶裂的发生有很大的帮助，其通常设为主压的5%~20%，使用压片模拟器也可对合适的预压进行研究。
综上，在压片工艺放大前，借助压片模拟器采用少量物料即可对压片关键工艺参数进行研究，评估其对片剂质量属性的影响，从而指导压片工艺放大过程合适的工艺参数及研究范围的制定。
3. 疑难问题解决
压片工艺常见的问题主要有：裂片（顶裂、层裂等）、粘冲、出片力过大，以及硬度、脆碎度、崩解时限、重量差异、含量均匀度不合格等。相关问题在产品生命周期各个阶段均可能出现，而粘冲等部分问题往往在压片工艺放大过程中才能充分暴露。在旋转压片机上进行相应问题的排查及解决，往往需要耗费大量的物料及时间成本，而借助压片模拟器可通过“缩小规模”快速研究相关问题并找到解决方案，最终在旋转压片机上进行确认。压片工艺的相关问题归根结底都和压片物料的性质有关，采用压片模拟器可对相关物料的力学性质进行表征从而更深入地理解物料、工艺及产品质量的关系，科学高效地解决相应问题。
结语
冲压模拟技术的应用可增强对粉体压缩原理及粉体力学性质的深入理解，建立材料、工艺及产品质量之间的相互联系的科学认知，通过产品处方工艺的科学设计从而保证产品的质量。而压片模拟器作为一种多功能的仪器设备，在制剂处方工艺设计、压片工艺放大、疑难问题解决等方面均有着强大的作用及广阔的应用前景。
冲压模拟技术是晶云星空固体制剂研发中重要的一部分，我们在大量项目开发过程积累了丰富的经验并开发了预测模型，能科学地指导处方工艺的设计并预测压缩后的中间产品特性，缩短研发周期及减少物料需求，助力新药客户提高研发的成功率及效率，减少试错成本。
参考文献
[1] Yihong Qiu, Yisheng Chen, Geoff G.Z. Zhang, et al. Developing solid oral dosage forms [M]. 1st ed. Burlington: Academic Press, 2009.
[2] Ching Kim Tye, Changquan (Calvin) Sun, Gregory E. Amindon. Evaluation of the Effects of Tableting Speed on the Relationships between Compaction Pressure, Tablet Tensile Strength, and Tablet Solid Fraction [J]. Journal of pharmaceutical science, 2005, 94(3): 465-472.
[3] Nenad Nikolić. Usage of compaction simulators for the powder compression characterization – advantages and limitations [J]. Arh. Farm, 2022, 72: 546-565.
[4] Medpharm. Characterization guideline Excipients/API/Formulations.
[5] University of Dortmund, Germany -APV Expert Workshop Tableting –April 2017.
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