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文章摘要
用于临床血管成像的快速全光学3D光声扫描仪。这种扫描技术能够提供高度详细的3D微血管图像，但以往的光声层析成像（PAT）扫描仪由于长时间的获取时间，限制了其在临床上的应用。现在，通过并行化传感器读出的光学架构、使用高脉冲重复频率的激励激光器，以及利用压缩感知技术，可以将扫描时间缩短到几秒钟甚至几百毫秒。这种快速获取的PAT扫描仪最大限度地减少了与运动相关的伪影，并允许对接近15毫米深度的个体小动脉、小静脉、静脉瓣膜以及毫米级尺度的动脉和静脉进行体积可视化，以及对随时间变化的组织灌注和其他血液动力学事件进行动态3D成像。在探索性案例研究中，作者使用这种扫描仪来可视化和量化与外周血管疾病、皮肤炎症和类风湿性关节炎相关的微血管变化。快速全光学PAT可能在心血管医学、肿瘤学、皮肤科和风湿病学中证明是有用的 。
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https://www.nature.com/articles/s41551-024-01247-x
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前世今生
在组织中对微血管进行亚厘米深度的可视化，对于有效临床管理广泛的血管异常至关重要，包括与皮肤癌、皮肤病、糖尿病足和表浅软组织损伤（如烧伤或溃疡）相关的异常。光学成像技术因其能够可视化血管解剖结构、氧合和血流而显示出前景。然而，组织对光的强烈散射限制了穿透深度或空间分辨率。传统的光学显微镜、光学相干层析成像和其他依赖未散射弹道光子的方法可以提供毛细血管级别的微血管图像，但仅限于亚毫米深度。激光多普勒或散斑对比成像技术利用散射或半弹道光子，提供了更大的穿透深度。然而，光散射限制了空间分辨率，导致空间平均图像无法揭示个体微血管级别的微血管结构。超声（US）成像可以克服光学技术的深度/分辨率限制，但也面临其他挑战。传统的非对比临床多普勒US微血管对比度差，而新兴的超快平面波US提供了更高的灵敏度。然而，两者都依赖于检测移动的血液，从而限制了对缓慢移动或静止血液的灵敏度，并排除了血液氧合的测量。
光声成像提供了一种可以解决传统光学和超声成像限制的替代方法。在最常见的实现方式中，称为宽场光声层析成像（PAT），大面积脉冲激光束照亮组织。血红蛋白的光吸收产生冲动加热，随后产生宽带超声波。通过在皮肤表面检测这些波，可以重建血管图像。由于超声波在组织中的散射远小于光子，PAT避免了影响光学方法的范围-分辨率限制：可以实现厘米级穿透深度，空间分辨率从几十到几百微米不等。此外，与US不同，PAT直接检测血液中的血红蛋白，而不是依赖血流作为替代血管标记。因此，它提供了可视化特征为低血流的小血管的前景，这些小血管在US下无法区分，以及血液氧合的光谱测量。这些特性导致PAT被研究用于临床评估与癌症、心血管疾病、糖尿病、炎症状况和软组织损伤相关的微血管变化。
尽管PAT有前景，但其实际实施面临非平凡的与仪器相关的挑战。当对亚厘米深度的浅表血管解剖进行成像时，这些挑战尤为严重。对于如此浅的深度，频率依赖的声学衰减适中，导致宽带光声信号的频率内容延伸到几十MHz。准确记录光声波场因此需要相应的宽检测带宽，以及数十微米尺度上的精细空间采样以满足空间奈奎斯特和亚100微米元素尺寸。还希望有一个透明的探测器，以允许传递激励激光束通过探测器。传统的压电超声探测器通常用于PAT扫描仪，但往往具有不够宽的频率响应，对亚100微米元素尺寸的灵敏度差，并且是光学不透明的。此外，对于临床可接受的三维（3D）帧率，机械扫描是不理想的，需要一个2D探测器阵列。对于1平方厘米的平面孔径和10MHz的上检测频率，这样的阵列需要超过10^4个元素以满足空间奈奎斯特。在1平方厘米的足迹内包装这么多元素，并实现PAT所需的宽频带高检测灵敏度，目前用传统的压电超声检测技术是无法实现的。使用球形探测器阵列可以放宽对高元素密度的需求，但代价是增加声学传播距离和更大的阵列足迹。声学分辨率光声显微镜（AR-PAM）是另一种高分辨率光声成像模式。然而，它依赖于机械扫描聚焦探测器，导致长时间获取（通常超过1分钟），探测器的固定焦深限制了穿透深度范围。
基于光学共振结构的超声探测器因其宽带宽、小元素尺寸、高灵敏度和光学透明性，有潜力克服压电接收器的限制。然而，很少有从实验室过渡到实际体内PAT成像工具。一个例外是法布里-珀罗（FP）聚合物薄膜超声传感器，它已经在一系列3D PAT扫描仪中使用。已经表明，其中一些扫描仪可以提供体内3D PAT血管图像到亚厘米深度，图像质量优于传统的基于压电的PAT扫描仪。然而，这种技术的临床转化由于FP传感器读出方案的顺序性质和重建高分辨率3D图像所需的大量检测点（>10^4）而导致的长时间获取而受到阻碍。这些因素共同导致扫描时间达到分钟级。尽管对于成像相对不动的目标（如麻醉小鼠）是可以接受的，但对人类的常规临床使用需要更快的获取速度，以秒或几百毫秒的规模来最小化与运动相关的伪影。
在当前工作中，作者展示了一种实用的基于FP的扫描仪，它可以通过克服早期系统慢速的限制来满足快速获取的临床需求。通过利用并行化传感器读出方案、高脉冲重复频率（PRF）激励激光器和压缩感知技术，已经实现了显著更快的获取。展示了现在可以在几秒钟甚至几百毫秒内完成扫描，使得在人类中重复获取无运动伪影的高保真3D图像成为可能。此外，现在可以进行动态3D成像，允许实时探针放置和可视化动态生理事件。已经实现的获取速度的提高解锁了技术的临床潜力。通过在志愿者和医院患者上评估扫描仪，并展示它可以在各种解剖位置提供详细的3D血管图像，并可以可视化与糖尿病、皮肤炎症和类风湿性关节炎相关的微血管变化，来说明这一点。这些演示展示了该技术作为评估与浅表血管病理学相关的疾病临床工具的潜力。
图1：基于多波束FP的PAT扫描仪。a，示意图显示了扫描仪读出架构和FP超声波传感器（FPUS）的结构（见补充图2获取x-y扫描仪示意图）。 b，扫描仪的照片显示了基于车的采集系统，成像头（内嵌）和OPO激励激光系统。 c，具有24.6微米FPI间隔的FP传感器的频率响应（f-3dB=35兆赫）和在人体手掌内产生的光声信号的声学频率谱（见方法）。 d，横向空间分辨率以微米为单位，扫描步长dx=dy=108微米（另见补充图3和4）。 e，64波束和单波束扫描仪的NEP分布，根据在21×19.5毫米²扫描区域的34,560个空间点上进行的NEP测量（在20兆赫测量带宽下）获得：两种扫描仪的模态NEP分别为0.2千帕和0.25千帕。两种NEP分布的FWHM均为0.25千帕。补充图9说明了NEP分布对图像质量的影响。CW，连续波；DAQ，数据采集。
卓越性能
图2：手和腕部的PAT图像。a，食指指尖。左图：x-y和x-z深度到颜色编码的最大强度投影（MIPs）。右图：放大的灰度MIPs显示表皮血管（CV）的正视图和静脉瓣（VV）的横截面视图。b，无名指指尖。左图：x-y深度到颜色编码的MIP。右图：放大的灰度MIPs显示真皮微血管解剖、表皮（E）、指动脉（DA）和假性动脉瘤（A）的横截面视图。底部：放大的y-z灰度横截面MIP显示远端分支（DB）和DA。c，手掌区域。左图：x-y和x-z深度到颜色编码的MIPs，显示深度达13毫米的血管解剖。右图：放大的x-y正视灰度MIPs，显示由虚线白框指示区域的三个不同深度范围。d，腕部区域。左图：x-y和x-z颜色深度编码的MIPs，后者显示桡动脉（RA）。右图：放大的灰度MIPs显示由虚线白框指示区域的毛发（H）和毛囊（HF）。比例尺，1毫米。tx和ty：y-z和x-z灰度MIPs的切片厚度。成像参数：λ=850纳米，dx=dy=108微米，dt=16.67纳秒，PRF=100赫兹，N=64，A线速率：每秒6,400条A线，扫描时间：T=5.4秒。
图3：舌背的PAT图像。(i) x-y和(ii) x-z深度到颜色编码的最大强度投影（MIPs）。灰度x-y MIPs，区域由(i)中的虚线白矩形框出，分别为(iii) 0.13毫米厚的切片穿过上皮层（EP），z=0.83-0.96毫米；(iv) 0.78毫米厚的切片对应固有层（LP），z=0.96-1.74毫米；(v) 7.26毫米厚的切片穿过粘膜下层（SM）和肌肉，z=1.742-9毫米。(vi) 放大的灰度x-z MIP，区域由(ii)中的虚线白矩形框出，显示丝状乳突（FP）毛细血管环，小动脉-小静脉对（A-V）和供应血管。比例尺，1毫米。ty：x-z灰度MIP的切片厚度。成像参数：λ=875纳米，dx=dy=108微米，dt=16.67纳秒，PRF=100赫兹，N=64，A线速率：每秒6,400条A线，扫描时间：T=5.4秒。
图4：在高分辨率扫描模式下获取的腕部和甲床血管的PAT图像。a，腕部区域，(i) x-y和(ii) x-z深度到颜色编码的MIPs，(iii) x-z和(iv) y-z灰度MIP切片，区域由(i)中的虚线红蓝矩形框出，显示细微的真皮微血管（DM）、桡动脉（RA）和大腕静脉。插图：x-z灰度MIP显示桡动脉和相邻静脉的横截面视图，平面由(iv)中的虚线黄线指示。b，手指的甲襞和甲床区域，(i) y-z深度到颜色编码的MIP显示真皮血管、甲板（NP）和甲床（NB）；(ii) x-y深度到颜色编码的MIP显示供应血管树和近端甲襞（EP）的正视图。虚线白线表示近端甲襞（PNF）的边界。(iii) x-y MIP灰度切片（z=0-0.92毫米），显示背侧皮肤血管（DSV）和甲襞毛细血管（NC）区域。右侧：放大的虚线红矩形框，显示两个不同深度的甲襞毛细血管环层。(iv) x-y MIP灰度切片（z=1.32-3.5毫米），显示甲床血管、甲下动脉弓（SAA）和远端静脉弓（DVA）。在(ii)和(iv)中，虚线蓝线内的区域位于甲板下方。为了考虑甲板中更高的声速，这个区域使用了与周围区域不同的声速（c=1,650米/秒）进行重建（c=1,547米/秒），从而改善了甲板下血管的可视化。比例尺，1毫米。tx和ty：分别为y-z和x-z灰度MIPs的切片厚度。成像参数：λ=850纳米，dx=dy=54微米，dt=16.67纳秒，PRF=100赫兹，N=64，A线速率=每秒6,400条A线，扫描时间T=29秒。
图5：加速PAT获取模式。a，以100、200和1000赫兹的脉冲重复频率（PRF）获取的血管图像。相应的A线速率分别为每秒6,400、12,800和64,000条A线，扫描时间分别为T=3.2秒、T=1.6秒和T=0.3秒。虚线白矩形框表示所有三幅图像中共同的血管区域；就在这一区域内估计了对比度噪声比（CNR）。灰度x-y MIPs显示了这一区域的放大视图，红、绿和蓝箭头表示共同的血管。b，使用完全采样数据（100%）和空间子采样数据（子采样因子分别为50、25和12.5%）在λ=850纳米下获取的图像，相应的扫描时间分别为T=5.4秒、T=2.7秒、T=1.35秒和T=0.7秒。A线速率=每秒6,400条A线。比例尺，1毫米。成像参数：dx=dy，dx=dy=108微米，dt=16.67纳秒，N=64。
图6：动态PAT成像。a，视频速率2D成像。(i) 左图：探头位于腕部。右图：升高接收波束形成示意图（红色和蓝色虚线表示在不同深度的两个接收焦点）。(ii) 连续图像显示腕部区域的血管在不同时间点获取，帧率为33帧每秒，当探头在皮肤表面从右向左移动时；完整的图像序列见补充视频1。(iii) 顶部：腕部桡动脉（RA）及其相邻静脉的图像。中间：相隔0.8秒获取的桡动脉两张图像，显示由于血流的脉动运动导致其尺寸变化；完整的图像序列见补充视频2。底部：桡动脉尺寸的振荡时间变化，频率为每分钟70次搏动（BPM）。单帧扫描时间T=30毫秒。b，实时3D成像。在指尖移动到探头上方时，在6个不同时间点获取的图像。一对虚线白线显示了两个由白色箭头标识的血管分叉的移动轨迹。完整的图像序列见补充视频4。c，动脉袖带压迫导致的血流动力学响应。顶部：在5个不同时间点获取的指尖血管图像，显示压迫、再灌注和静止阶段。完整的图像序列见补充视频6。底部：对应于两个血管区域（V1和V2）、表皮层（E）和指动脉（DA）的感兴趣区域（由矩形框出）的血管信号时间变化。比例尺，1毫米。成像参数：λ=850纳米，PRF=200赫兹，N=64，A线速率12,800线每秒，dx=dy=162微米，dt=16.67纳秒。
总结展望
一种基于法布里-珀罗（FP）超声传感器概念的高分辨率3D光声扫描仪已被开发并评估，以评估其作为临床血管成像工具的潜力。关键的工程进步与获取速度有关。早期的FP扫描仪提供了高质量的3D图像，但代价是长时间的扫描，从而阻碍了实际的临床使用。通过并行化FP传感器读出、在高激发激光脉冲重复频率（PRF）下运行以及采用压缩感知，这一限制已被克服。现在可以在几秒钟内而不是早期扫描仪的几分钟内获取高质量的3D图像，而不会妥协图像质量。如果可以接受适度降低图像保真度或横向视场（FOV），甚至可以实现更短的几百毫秒的扫描时间。所实现的获取速度的显著增加，推进了该技术在临床上的应用。它现在能够在不产生显著的运动相关伪影的情况下重复获取高质量的体内图像，允许在探头定位期间实时显示图像，并允许可视化时间变化的灌注和其他血液动力学事件。此外，扫描仪已被证明是一种可靠和多功能的仪器，能够在多种解剖位置上提供高保真度的体内图像，与常规临床超声扫描仪相比，具有类似的患者接受度和便利性。所有这些都为该技术作为评估与微血管变化相关的疾病工具的临床转化奠定了基础。
临床应用
本研究表明，该扫描仪能够提供快速、高度详细的血管解剖和功能体积图像。这一点通过在健康志愿者上进行的成像研究得到证实。这些研究表明，可以获得接近15毫米深度的高分辨率3D图像，揭示毛细血管环、小静脉、小动脉和大毫米级动脉和静脉，以及其他结构，如静脉瓣膜、皮肤沟和毛囊。此外，临床案例研究显示，浅表血管的几何参数可以量化，并随时间纵向跟踪。此外，它们说明了如何可视化和量化血管异常，如以前与外周血管疾病（PVD）相关的血管迂曲增加，以及与炎症相关的新生血管形成。总的来说，这些结果表明，使用该系统可以可视化多种结构血管特征，这可能有助于检测、诊断和治疗监测以微循环异常为特征的疾病和损伤过程。
在心血管医学中，该扫描仪可用于早期检测与PVD相关的皮肤微血管变化，这些变化先于糖尿病患者下肢组织损伤。这可以为规划血管内扩张术和其他治疗干预措施提供更有效的监测，以防止组织死亡和溃疡发生。正如当前研究所显示的，该技术也适用于评估炎症状况。在类风湿性关节炎患者中，它可以用来评估滑膜炎症，以确定哪些患者需要治疗，并随着时间的推移监测他们，以确保最佳剂量以最小化损伤和关节活动度丧失。同样，它可以用来评估炎症性皮肤病如湿疹或皮炎，以及与癌症、感染和由于烧伤或伤口引起的表浅软组织损伤相关的炎症。另一个有前景的应用领域是手术导航。重建手术如皮瓣手术需要详细了解移植组织及其周围的血管。因此，该扫描仪可以在术前用来成像和评估穿支，以帮助确定最佳的供体组织部位，术中用来指导皮瓣定位以确保供体和受体血管网络之间的充分连接，以及术后用来监测灌注和指导恢复。同样，它可以用来在癌症手术中描绘皮肤或口腔中血管化肿瘤的边缘，并帮助规划它们的外科切除。在开放或腹腔镜手术中，内窥镜实现可以术中用来指导肝脏和其他腹部器官的肿瘤治疗或胃肠道的外科手术。
未来的技术发展
FP传感器技术是多功能和灵活的，有很大的调整获取速度、分辨率、穿透深度、功能和形式因子的范围。从这个意义上说，它可以被视为一种通用技术，围绕它可以开发一系列成像仪器，每种都专门满足特定应用的要求。
例如，可以实现比当前研究中展示的更高的帧率的扫描仪，用于需要可视化动态血管生物标志物的应用。通过将询问光束的数量增加2-3倍，可以在不妥协图像质量的情况下，相应地将帧率提高到大约5帧每秒。尽管在当前多波束读出架构下进一步并行化在技术复杂性和成本方面可能是不可行的，但替代的全场大规模并行化基于相机的读出方案有潜力克服这一点并实现更高的帧率。通过在高（kHz）PRF下运行来增加帧率也是可能的；商业上可获得的激光二极管阵列提供kHz PRF和mJ级脉冲能量，比当前研究中使用的1kHz PRF光纤激光的1,064纳米波长更短、更深穿透的波长。然而，不可避免的是，增加PRF会因为需要限制脉冲能量以符合安全激光暴露限制而导致信噪比成本。子采样获取提供了解决这个问题的机会。正如图5b所示，即使高度子采样的数据，也可以重建高质量的图像，尽管这是以长图像重建计算时间为代价的，尽管有潜力使用学习重建方法来减少这一点。考虑到所有上述因素，通过将并行化因素增加2倍和适度子采样2或3倍，应该能够在不显著妥协图像质量的情况下实现10帧每秒的3D帧率。对于可以容忍图像信噪比降低的应用，结合×10子采样和1kHz PRF可以实现超过100帧每秒的3D帧率。
在需要实时3D成像的场景中，主要的计算挑战是实现足够短的延迟，即数据获取和图像可视化之间的时间跨度，这主要由图像重建时间主导。对于完全采样获取，基于CPU的实现在桌面PC上的延迟在0.48-0.8秒之间。优化的基于GPU的实现或在同一硬件上的多个计算节点上的并行化可以大幅降低延迟。此外，并非所有任务都需要实时可视化高分辨率3D图像，例如，协助探头放置。这提供了通过使用伪3D反投影重建方法来降低延迟的机会，这是为计算机断层扫描（CT）开发的概念，其中选定的图像体积或平面直接计算，绕过了计算繁重的完整3D重建的需要。
穿透深度和空间分辨率可以通过修改FP传感器设计来调整。已经表明，通过使用平面-凹面腔几何形状提高传感器的精细度，检测灵敏度可以至少提高一个数量级，提供了将成像深度增加到2-3厘米的前景。通过减少FP聚合物薄膜厚度，可以将声学带宽轻松提高到100MHz，以实现超高分辨率血管成像应用的更高空间分辨率，例如，可视化毛细血管水平的高度表浅真皮血管。
其他成像方式可以轻松集成，以提供互补的解剖或生理信息。传感器的透明性允许直接集成纯光学成像技术，如光学相干层析成像（OCT）或荧光成像。可以通过在传感器上沉积分色吸收涂层来实现3D超声成像能力。这将实现一种双模态成像方式，在这种模式下，超声图像提供了与PAT血管对比度互补的形态学机械对比度。除了可视化PAT无法区分的解剖特征外，它还通过提供超声熟悉的解剖成像环境来帮助临床转化，这有助于熟悉超声的临床医生解释PAT图像。
最后，该概念适用于多种形式因子。当前基于振镜的探头尺寸大、重量大，对于常规临床使用来说有些笨重。通过用基于微电子机械系统（MEMS）的扫描仪替换振镜扫描仪，可以实现与常规临床超声探头相似的尺寸、符合人体工程学的形状和重量的手提式探头。此外，通过通过光纤束对FP传感器进行询问，可以开发微型内窥镜或腔内探头。最不重要的是，由于用于制造传感器的全部真空沉积制造技术可以实现批量生产且单位成本低，该技术适用于需要一次性使用传感器的微创应用。
总之，作者报告了一种高保真度3D PAT扫描仪，它能够快速、详细地在临床可接受的获取时间内提供浅表血管解剖的体内3D图像。它提供的图像细节水平表明，它可以作为临床检测、诊断和治疗监测以微循环异常为特征的疾病（如糖尿病或癌症）的工具。所展示的高图像保真度、快速获取、设计多功能性和技术实用性的结合为它在肿瘤学、心血管医学、皮肤科、图像引导手术和其他医学专业的临床转化奠定了基础。
参考：
https://www.nature.com/articles/s41551-024-01247-x
