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希腊雅典国立卡波季斯特里安大学医学院分子癌变研究组的Orestis A. Ntintas、Theodoros Daglis和Vassilis G. Gorgoulis，美国纽约Intelligencia Inc的Orestis A. Ntintas和Vassilis G. Gorgoulis，希腊克里特岛技术大学产品工程与管理学院的Theodoros Daglis，希腊雅典国家技术大学应用数学与物理学院的Theodoros Daglis，英国邓迪大学Ninewells医院与医学院的Vassilis G. Gorgoulis，希腊雅典科学院生物医学研究基金会的Vassilis G. Gorgoulis，以及英国曼彻斯特大学癌症科学学院的Vassilis G. Gorgoulis等，在 Nature Computational Science 上对湖南大学曾湘祥教授团队和西安电子科技大学李朋勇团队“A deep learning approach for rational ligand generation with toxicity control via reactive building blocks”的工作进行了评论。
这项最新研究提出了DeepBlock，这是一种基于深度学习的方法，用于生成具有目标特性的配体，例如低毒性和与特定靶点的高亲和力。该方法在保持合成可行性和药物相似性的同时，表现优于该领域现有的方法。
大多数情况下，设计一种新药的过程需要大量时间和专业知识。迄今为止，大多数技术与实际实验或高通量测试的使用有关。因此，在过去的十年中，深度学习因其能够从大型数据集中挖掘潜在关联，而无需事先指定相关特性，在生物医学应用中，尤其是在药物发现和再利用领域，已变得不可或缺。深度神经网络已经开始为配体生成这一子领域作出贡献。然而，许多挑战仍未解决，这些挑战可以大致归纳为数据库设计、信息深度以及关于蛋白-配体复合物的高质量数据等方面。
最近，李朋勇及其团队提出了DeepBlock框架，通过利用深度学习进一步推进配体生成过程。具体而言，该框架采用名为BGNet的神经网络以及基于靶点的分子特性优化生成，弥合了传统方法与未来治疗设计之间的鸿沟。
深度学习通过使用卷积神经网络和基于图的神经网络等多种方法，得出有意义的结论或预测，最终辅助分子表征、药物相似性预测以及配体-蛋白相互作用预测等过程。尽管深度学习在结合亲和力优化和特征提取等方面取得了革命性进展，但生成针对特定靶点的最佳分子这一能力仍未完全解决。
DeepBlock框架分为多个阶段，每个阶段分别控制生成过程的不同部分。首先，以蛋白靶点序列作为输入，并通过预训练的蛋白语言模型对序列进行特征提取，从而增强模型对蛋白结构和功能的理解。更重要的是，该框架引入了结合贡献系数，用于量化参与配体结合的每个氨基酸的重要性。这使模型能够关注更有可能与配体结合的残基，从而提高成功结合的概率。在不需要三维结构信息的情况下，靶点评估从这种系数中受益良多，这一点尤为重要，因为蛋白结构通常与无序-功能范式相关，据估计约30%的蛋白存在结构无序现象，其中大多数无序部分占总序列的20-40%。
DeepBlock的一个关键特性是根据前期步骤中提取的特征生成配体分子砌块。目前的配体生成模型缺乏对靶点的识别能力，同时无法平衡生成分子所需的特性。DeepBlock通过提取靶点特征并结合多种算法，能够生成具备靶点识别能力且优化特性的分子，相较于现有模型实现了显著提升。
该模型的性能与诸如TargetDiff和Pocket2Mol等流行模型进行了对比，通过广泛的指标评估表明，DeepBlock生成的配体不仅具有更好的药物相似性和合成可行性，还在保持类似对接亲和力的同时表现出更高的一致性。然而，作者指出，该模型依赖于固定的分子砌块字典，这在一定程度上限制了分子的多样性，同时生成的分子为2D结构的SMILES字符串。未来可以通过整合3D分子生成模型进一步增强，旨在超越仅生成SMILES格式分子的传统方法。
总体而言，像DeepBlock这样的方法可以作为实现精准医学的重要基石。然而，仅局限于模型本身的改进并不足以应对生物医学这一广阔领域。例如，分子对特定靶点位点的潜在影响需要综合考虑生物学背景和交互作用，以避免得出错误结论或错失治疗机会。展望未来，将完整的生物网络作为DeepBlock等计算工具的输入，可以加深决策过程的深度，发现未知的靶点以供进一步分析，并通过靶向关键路径的不同阶段开发新疗法。此外，将DeepBlock与其他平台（如Cytoscape）结合使用，有望推动分子控制和配体生成的进一步发展，为药物再利用和药物设计的未来提供助力。
整理 | WJM
参考资料
Ntintas, O.A., Daglis, T. & Gorgoulis, V.G. Harnessing deep learning to build optimized ligands. Nat Comput Sci 4, 809–810 (2024). https://doi.org/10.1038/s43588-024-00725-1
Li, P., Zhang, K., Liu, T. et al. A deep learning approach for rational ligand generation with toxicity control via reactive building blocks. Nat Comput Sci 4, 851–864 (2024). https://doi.org/10.1038/s43588-024-00718-0
