摘要
近日，中国药科大学董廖斌课题组首次系统解析了细菌来源的杂萜化合物 atolypene A 的生物合成途径，并揭示了一类非典型萜烯合酶的全新催化机制，为探索杂萜类天然产物生物合成途径的多样性提供了理论依据和新思路。相关研究以题为“Biosynthesis of a bacterial meroterpenoid reveals a non-canonical class II meroterpenoid cyclase”的论文发表在期刊《Chemical Science》（DOI: 10.1039/D4SC06010E）上。中国药科大学董廖斌教授为本文唯一通讯作者，王增援博士为本文的独立第一作者。本研究得到了美国佛罗里达大学Jeffrey Rudolf课题组的合作支持，并获得国家自然科学基金面上项目、国家青年人才项目以及江苏省杰出青年基金项目等资助。
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遇见/内容
杂萜类天然产物是一类由萜类与非萜类生物合成途径杂合而成的特殊分子，广泛分布于植物、真菌和细菌中。这类化合物以其结构的多样性和显著的生物活性，成为药物开发中的重要资源。在真菌中，杂萜类化合物（如pyripyropene A、andrastin A和tropolactone B）已展现出巨大的药用潜力，其生物合成途径相对清晰，通常包含异戊烯基化、环氧化和环化三步连续反应。然而，细菌来源的杂萜化合物因其稀有性和独特的化学结构，成为寻找新药源分子的潜在宝库，但其生物合成机制尚未被系统解析，尤其是全氢菲类杂萜化合物（如brasilicardin A、phenalinolactone A和tiancilactone A）的生物合成途径仍然模糊，这极大限制了其在药物开发和分子合成中的应用潜力。
图1：代表性细菌全氢菲类杂萜化合物
图2：Atolypene A的生物合成分析。(A) 生物合成基因簇ato；(B) 不同基因组合的工程菌株代谢产物分析；(C) 已分离的代谢产物化学结构；(D) 化合物2和12的晶体结构；(E) 含有基因atoCDEF的S. lividansDLW1013的代谢产物分析。
图3：Atolypene A的生物合成途径
图4：AtoE的功能表征。(A) AtoE催化10a环化生成13。(B) AtoE模型中预测的底物结合位点。(C) AtoE突变体的相对活性。
图5：细菌MTCs系统发育分析。(A) 细菌中AtoE同源物的最大似然树。(B) 细菌MTCs各分枝保守基序分析。(C) SerTC与底物10a的体外反应。
综上所述，董廖斌课题组以atolypene A为研究对象，系统揭示了一条全新的细菌杂萜生物合成途径。这条途径通过精细调控环氧化、异戊烯基化和环化等步骤，打破了传统的“prenylation-first”模式，拓展了杂萜类天然产物的生物合成策略。研究还深入阐明了非典型II型萜烯合酶在杂萜骨架构建中的催化机制，并发现了这一酶家族在基因组中的广泛分布。该研究不仅推动了杂萜类天然产物生物合成理论的发展，也为开发新型杂萜骨架分子提供了新的思路和酶学工具。
文章详情：Zengyuan Wang, Tyler A. Alsup, Xingming Pan, Lu-Lu Li, Jupeng Tian, Ziyi Yang, Xiaoxu Lin, Hui-Min Xu, Jeffrey D. Rudolf and Liao-Bin Dong*. Biosynthesis of a bacterial meroterpenoid reveals a non-canonical class II meroterpenoid cyclase. Chem. Sci. 2024, DOI: 10.1039/D4SC06010E.
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遇见/致谢
感谢董廖斌教授课题组对本号的支持！
1. 中国药大董廖斌组JACS｜II型倍半萜环化酶的挖掘及其催化机制研究
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3. 天津大学宋浩/李锋团队在电能细胞生物膜的工程强化领域取得重要研究进展
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5. 中国药大董廖斌组Angew｜首个C25顺式异戊烯基转移酶的发现
6. 中国药大董廖斌组Angew｜细胞色素P450酶介导萜类碳环骨架的早期构建
遇见生物合成
合成生物学/天然产物生物合成
姊妹号“生物合成文献速递”
