在药物研究及申报过程中，化合物的结构信息与基础表征数据是非常重要的申报资料，我们需要在研究时，更加关注并使用适合的技术手段开展研究，以遵循相关法规政策或指导原则要求。本系列推文关注申报过程中原料药、制剂中原料药晶型研究收到的发补问题，并从晶云专业角度进行解读，梳理研发关注内容。
参考指导原则
1）ICH M4 通用技术文档
2）ICH Q6A 《新原料药和制剂的检测以及可接受标准：化学物质》
3）NMPA《化学药品新注册分类申报资料要求》、《化学仿制药晶型研究技术指导原则》
4）EMA 《Guideline on the chemistry of active substances》
5）FDA 《ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism》
6）《中国药典， 9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》
7）《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求》
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本系列第③篇围绕化合物的绝对构型确证，基础表征数据与分析等收到的发补案例，选择代表性问题与大家分享晶云解读，以及研发过程需要关注的问题。
常见晶型发补问题
01
发补内容
应结合水合物中水的结合形式和水分子数/含量解释XRPD、TGA和DSC图谱不同的原因。
晶云解读
1）晶型属性鉴定：原料药基础表征数据的解读与分析：对TGA上的失重信号以及DSC上的热信号进行分析，确定对应的温度点前后晶型变化情况。如脱溶剂/水之后，存在其他水合物、无水晶型，则综合考虑工艺过程中可能涉及到的溶剂体系、引湿、干燥和贮藏环境等条件，对晶型稳定性的影响。
2）水的存在形式：常见发补问题还包括“吸附水还是结合水？结合水的个数等？”建议通过单晶收集室温环境下的晶胞参数，用以确认室温环境“水”的具体存在状态。同时，拟合标准XRPD图谱与实测对照，用于制备物料的批间对比。
3）单晶所确认的结晶水个数，与实测化合物含水量，为后续可能涉及到的工艺质量标准提供含水量理论数据来源。
关注内容：晶型属性鉴别（溶剂合物/水合物/无水晶型），结构确证。
02
发补内容
请提供本品的热分析研究（如DSC、TGA），确认本品的溶剂化物/或结晶水与原研是否一致。请对晶型检测结果进行解析评价，确认晶型是否与原研一致。
项目背景：该项目客户申报仿制原料药，未开展晶型属性鉴定。同时对原研制剂中的原料药研究，未开展方法学确认，未获得清晰结论证明一致。
晶云解读
应发补要求，实际需关注两部分研究内容：
1）晶型属性：可通过收集自研及对照原料药的XRPD、TGA、DSC、加热实验（必要时原位测试）等基础表征数据，进行晶型属性鉴别与批间对比，判断是否溶剂合物/水合物。最直接的方式可通过单晶确证绝对构型与溶剂/水的存在形式。
2）原研制剂中原料药的晶型“是什么”（定性鉴别），并确认稳定性样品中的原料药晶型，是否稳定一致。
关注内容：晶型属性鉴别与批间对比，原研晶型定性反向研究（方法的灵敏度、专属性）。
03
发补内容
本品原料药为二水合物且存在多晶型现象。已有资料显示温度可能导致原料药晶型转变，请模拟原料药加热后发生转晶，提供转晶样品的粉末X-射线衍射图，进一步考察并确认制剂混合、压片等工序对原料药晶型的影响。
晶云解读
1）本品为仿制药品种，存在多晶型现象，不同晶型之间的转化关系未知；2）从化合物基础表征数据（XRPD/TGA/DSC）评估，升温过程存在脱水转晶的信号，应开展加热实验或变温XRPD测试对加热后产生的晶型做进一步鉴定，同时收集图谱数据；3）综合评估原料药工艺、制剂工艺等条件下原料药的转晶风险，并开展相应的晶型稳定性研究。
关注内容：仿制药多晶型基础数据的调研与评估、晶型属性鉴定、原料药和制剂中原料药的晶型研究（方法的灵敏度、专属性）。
总结
不论是仿制药还是新药化合物，晶型研究贯穿研发始终。仿制药项目虽然有原研资料提供技术资料，但仍需结合化合物本身的多晶型现象，利用合适的表征技术手段，确证化合物绝对构型。清晰鉴别晶型属性后，进一步明确不同晶型间的转化条件，综合代表性批次的累计数据，为后续是否进行原料药质量研究，以及质量标准（水含量、晶型等）建立提供理论依据与数据支持。
晶云平台：专业的项目组点对点项目评估、开展与申报支持；固态检测平台：丰富的固态表征设备（CNAS体系），支持短平快的收集表征数据与属性鉴别。
晶云业务：化合物多晶型筛选与评估、单晶培养与结构确证、结晶工艺开发、晶型定性/定量方法学研究、处方前研究等。
晶云经验：成功支持2000+小分子化合物、300+仿制药项目的晶型研究工作。
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