在许多医学研究中，都有一个默认的假设，即暴露会对结局产生影响。引用维基百科的一句话 “当第一个暴露因素对结局的影响程度--关联--取决于第三个变量的水平而发生变化时，就会出现效应修饰。在这种情况下，计算关联的总体效应会产生误导"。
效应修饰（EM）的影响被严重低估。其影响挑战了医学乃至科学实践的核心。
随机、双盲、安慰剂对照试验（RCTs）的结果是现代医学的基础。RCT 被推崇为研究设计的黄金标准。这些研究确定了治疗方法，并通过 “临床实践指南 ”加以推广，同时通过对医生的 “绩效工资 ”来强制执行。但是，有一个问题。通常情况下，对某一特定结局会产生一个单一的效果估计值，并假定其普遍适用（如果有利的话，或许还能促进研究之外的治疗）。
但是，研究结果--包括但不限于 RCT--可能并不适用于研究之外的人。这些结果可能不适用于某些参加研究的人。事实上，它们可能不适用于研究中的任何人。
公认的 RCT 固有的主要问题是 “可推广性”（有时称为 “外部有效性”）。研究结果不一定适用于研究之外的各类人群（例如，对男性的研究可能不适用于女性）--因为可能存在EM。人们不太了解的是，EM 还意味着试验结果不一定适用于研究范围内的所有人。将整体的真实情况归结为部分的真实情况，就会陷入 “分割谬误”。
人们很少意识到，EM 不仅会在效果的大小上产生差异，还会在效果的符号上产生差异。当子集受到相反的影响时，整个研究的中性结论可能不适用于任何参与者。
双向电磁效应--让我们称之为 “麦纳斯效应”--并不罕见。青霉素可以挽救生命，但对高度过敏者来说，却可能付出生命的代价。手术可以挽救生命，但却会夺走手术条件差的病人的生命。氟喹诺酮类抗生素可以升高或降低血糖。苯二氮卓类抗焦虑药会 “矛盾地 ”增加焦虑。预防骨折的双磷酸盐类药物会导致 “病理性骨折”。他汀类药物可预防新发糖尿病（WOSCOPS 试验），也可促进糖尿病的发生（JUPITER 试验）；可减少癌症死亡（JUPITER 试验），但也会显著增加新发癌症（PROSPER 试验，唯一针对 70 岁以上人群的试验）。
这怎么可能呢？其中一个因素是，能够产生抗氧化作用的药物（如他汀类药物）在某些患者和环境中几乎总是具有促氧化作用--包括在高剂量时，因为在高剂量时，共抗氧化剂会被耗尽。相反，对某些人来说，通过 “氧化预处理”，在足够低的剂量下，具有促氧化作用的药物也会产生抗氧化作用，这种情况并不少见。对于旨在改变生理机能某一方面的药物来说，进化过程中产生的反调节机制可能会部分抵消其预期效果--在某些人身上甚至会过度。因此，本意是降低血压的药物和限盐措施，在某些人身上反而会升高血压。
此外，许多暴露会激活多种机制，这些机制可能会对结果产生相反的作用。饮酒可以通过抗氧化剂多酚和稀释血液来预防中风，也可以通过线粒体功能障碍、心律失常和高血压（或过度稀释血液）来促进中风。喝咖啡与咖啡因代谢快的基因携带者心脏病发作减少有关（可能是通过抗氧化作用），但咖啡因代谢慢的基因携带者心脏病发作增加（可能是通过咖啡因诱导的肾上腺素能）。
影响是多方面的。当对相同干预措施进行的研究产生不同甚至相反的结果时，这种明显的 “不可再现性 ”并不意味着研究存在缺陷，而人们通常这样认为：“相互矛盾的 "结果可能都是真实的。
对于麦纳斯效应，暴露对结果的影响是有利的、不利的还是中性的，可能取决于研究组的组成。有证据支持他汀类药物对糖尿病、癌症和攻击行为等结果的双向影响。选择一个能产生可观 “益处”（或对环境暴露无害）的研究组，可能会促使一种产品被推荐给广大民众，或被强制要求暴露于环境中，从而可能对许多人造成伤害。
不应蔑视与 RCT 结果相左的个人经验，即使 EM 的来源尚不清楚。那些观察到自己服用他汀类药物后血糖升高的人，在 RCTs 中被认为他汀类药物对血糖的平均影响是中性的，然后在 WOSCOPS 试验报告称他汀类药物降低了糖尿病风险后被更加轻蔑地贬低。后来，其他多项试验和荟萃分析表明，他汀类药物会增加糖尿病的发病率。当然，在后来的这些试验发表之前，情况也是如此。(现在，他汀类药物可增加血糖的说法已被接受，而他汀类药物可降低血糖的说法也逐渐被淡忘）。
因此，必须摒弃关于研究意义的传统思维。如果一项高质量研究中观察到的关联性可以被认为是最终结论，那将会很方便。但是，EM 可能更多的是规则而非例外--至少在生物学和医学等复杂领域是这样--因此，“计算总体效应 ”可能会 “误导”。因此，“计算总体效应 ”可能会产生 “误导”。效应不能被假定为可靠地遵循任何研究 “显示 ”的大小，甚至方向。
必须牢记effect modification这一令人讨厌的作用。
另一篇文献的讨论
本文考虑了混杂和效应修改的性质和之间的关系。我们已经看到，混杂和效应修饰都可以根据潜在结局的分布或具体措施来定义。我们可以将混杂和效应修改的特性总结如下。当根据分布进行定义时，混杂和效应修改都不依赖于尺度。当根据度量进行定义时，混杂和效应修改都与尺度相关。混杂和效应修改都是相对于其他变量所依据的;但是，混杂和效果修改的方式是相对不同的。混杂因素的存在取决于风险的分配方式;效果修改的存在则不会。混杂和效应修改都是相对于所讨论的总体的。混杂和效应修改都与研究的特定暴露和结果有关;变量不是特定曝光的混杂因素或效应修饰符，也不是简单的特定结果，而是特定曝光与特定结果之间的关系。变量可以是特定度量的效应修饰符，但不是混杂因素;同样，变量可以是特定度量的混杂因素，但不是效应修饰。变量可以是分布中的效果修饰，而不会成为分布中的混杂因素。但是，如果变量不是分布中的效应修饰，则变量不能成为分布中的混杂因素。
本文的目的主要是概念性的。但是，所考虑的属性和得出的区别对数据分析具有重要意义。关于效果修改，有几点值得注意。首先，人们一再指出，效果改变是相对于效果测量的;一个 effect 可以在一个尺度上有 effect 修饰，但在另一个尺度上没有。然而，这并不是效应修改相对的唯一因素，在解释时必须考虑。除了尺度之外，每当解释效应修改分析时，效果修改对其他协变量的条件性也很重要。同一人群的两项研究可能报告关于效应改变的不同结论，因为分析中控制了不同的变量。变量可能是效应修饰，因为它充当另一个实际与感兴趣的曝光交互的变量的代理;控制真正与曝光交互的这个变量的不同分析可能会使曝光的影响不再在原始效应修饰符的各个层之间变化。在解释效应修改分析时，也应考虑效应修改是相对于总体的。对不同人群进行两次分析，研究相同的暴露、结果、效应调节因子和对相同协变量的条件，可能会得出关于效应修饰的不同结论。这不一定意味着其中一个分析一定是错误的;有可能在一个总体中存在效果修饰，但在另一个群体中没有。在解释效应修改分析时，需要考虑效应修改对量表、分析中其他协变量和总体的相对性质。
我们对混杂特性的讨论也与数据分析有关。首先，这种混杂是相对于总体的，可能有助于减少因果效应的偏差。与一个总体中的结果密切相关的协变量可能与第二个总体中的结果无关。因果效应分析在一个群体中受到的混杂偏倚可能比在另一个群体中要小得多。因此，在可能的情况下，在被认为混杂问题较少的人群中进行观察性研究可能是有利的。其次，如前所述，混杂的条件性意味着在确定变量是否为混杂变量时，不能简单地检查每个协变量是否无条件地与暴露和结果（以暴露为条件）相关。必须考虑以所有其他协变量为条件的关联。由于需要有条件地考虑所有关联，如果认为减少协变量的数量是可取的，则向后选择技术可能更相关;即便如此，我们也必须考虑初始协变量集是否足以控制实质性的混杂。第三，在考虑“可折叠性”方法进行混杂评估时，即在研究者通过比较调整和未调整的估计来评估混杂的情况下，分布混杂与测量之间的区别变得很重要。对于风险差和风险比量表，可折叠性来自无混杂性，反之亦然。然而，这种含义适用于度量中的混杂，而不是分布中的混杂。一个人可能在风险差异量表上具有可折叠性，因此得出结论，特定变量不是风险差异的混杂因素（以其他协变量为条件）；但是，这并不意味着该变量不是风险比的混杂因素；在评估风险比时，可能需要对该变量进行控制。风险差异的可折叠性意味着风险差异的度量没有混淆；风险比的可折叠性意味着风险比的测量没有混杂;但是，这两者都不意味着分布中没有混淆。在改变量表时必须小心 - 不仅在评估效果修改时 - 而且在考虑混杂时也要小心。
反事实的概念或因果推理的潜在结果提供了一个正式的框架，可以在其中概念化因果关系。混杂现象和效应修改现象分别涉及此类因果效应与观测数据的关系，以及它们如何在其他变量的各层之间变化。这两种现象是截然不同的，但正如我们所看到的，它们也密切相关。从因果推理文献中发展出来的概念和形式化更清楚地阐明了这两个重要流行病学概念的特性以及它们之间的关系和区别。
Vander Weele TJ. Confounding and effect modification: distribution and measure. Epidemiologic methods. 2012;1(1):55-82. doi:10.1515/2161-962X.1004.
Corraini P, Olsen M, Pedersen L, et al. Effect modification, interaction and mediation: an overview of theoretical insights for clinical investigators. Clin Epidemiol. 2017 Jun 8;9:331-338. doi: 10.2147/CLEP.S129728.
一、定义与理解
在流行病学研究中，我们通常希望了解某一暴露因素（如吸烟、饮酒等）对某一结局（如癌症、心血管疾病等）的影响。然而，在实际研究中，往往会发现其他因素（即混杂因素或效应修饰因子）也会对这一关系产生影响。
混杂因素（Confounder）是指与暴露因素和结局同时相关的因素，它会歪曲暴露因素与结局之间的真实关联。
效应修饰因子则是指能够改变暴露因素与结局之间关系的因素。这种改变可以是量的改变（如效应大小的变化），也可以是质的改变（如效应方向的变化）。
二、识别与判断
要识别效应修饰，通常需要进行分层分析。即将研究人群按照效应修饰因子的不同水平或分组进行划分，然后分别计算每一层或组内的暴露因素对结局的效应。如果不同层或组间的效应存在差异，则可以认为存在效应修饰。
此外，还可以通过统计学方法来检测效应修饰的存在。例如，可以使用交互作用项（interaction term）来进行回归分析，或者通过比较校正前后的效应值来判断是否存在混杂效应（注意，这里提到的混杂效应与效应修饰在概念上是不同的，但在某些情况下可能会同时出现）。
三、实际意义与应用
效应修饰在流行病学研究中具有重要意义。它可以帮助我们更深入地了解暴露因素与结局之间的关系，以及这种关系在不同人群或条件下的变化。这对于制定预防措施、评估干预效果以及指导临床实践都具有重要的参考价值。
例如，在探究吸烟与胰腺癌的关系时，如果发现性别是一个效应修饰因子，那么我们就可以分别计算男性和女性中吸烟对胰腺癌的效应。这有助于我们更准确地了解吸烟在不同性别中对胰腺癌的影响，从而制定更有针对性的预防措施。
四、注意事项与局限性
在进行效应修饰分析时，需要注意以下几点：
要确保分层分析的合理性，即分层依据（效应修饰因子）应该是与暴露因素和结局都相关的因素。
要注意控制混杂因素的影响，以确保分析结果的准确性。
要注意样本量的大小和分层后的样本量是否足够进行统计分析。
说白了就一句话，effect modifier和outcomes相关，不一定和exposure相关，一般用在分层分析中。confounding必然同时和outcomes、exposure相关，但不在其因果路径中，一般在回归中adjust。
通常情况下，大多数协变量既是confounding又是effect modifier
作者：Qingy.S
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来源：知乎
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