【文献快递】大分割再程放射治疗复发胶质母细胞瘤（系统评价和荟萃分析）
文摘
健康医疗
2024-11-11 05:01
上海
《Journal of Neurooncology》 2018年12月6日在线发表新加坡的Kazmi F , Soon YY , Leong YH , 等撰写的《复发胶质母细胞瘤（GBM）的再程照射：系统评价和荟萃分析。Re-irradiation for recurrent glioblastoma (GBM): a systematic review and meta-analysis.》。（doi: 0.1007/s11060-018-03064-0.）
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胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性脑癌，在世界范围内每年的发病率为十万名成年人3例。它是最具严重侵袭性（most aggressive）的胶质瘤(WHO4级)，预后均较差。在新诊断的患者中，涉及到标准医疗的采用最大安全切除随后辅助放化疗的的多模态方法[60Gy照射同步替莫唑胺(TMZ)治疗]，然后再继续6-12个周期的替莫唑胺（TMZ）治疗。尽管采用了这种治疗方案，中位生存期仍然只有14.6个月，5年以上生存的患者不超过10%。大多数患者在相对较短的时间后复发(中位无进展生存期从5.5个月到13个月），大约90%的复发发生在高剂量照射的范围内。
针对这组患者，没有最佳的救助治疗方法。复发性胶质母细胞瘤的中位总体生存期不足一年，且大多数患者伴有严重的与肿瘤相关的症状。干预措施如再切除、全身性治疗及/或再程照射可能对某些患者有益，但不幸的是，所有这些都是带有缓和意图的[4]。因此,治疗决策必须是个性化。临床医生的任务是选择最合适的治疗方法，权衡治疗带来的获益和治疗所具有的相关毒副作用风险以及治疗生活质量的影响。患者的一般功能表现状态，复发程度(局灶性与弥漫性)，复发的位置是很重要的考虑因素。出现局部复发的患者功能表现状态良好，一般建议再次切除，然后进行全身性治疗和/或再程放射（re-irradiation） 治疗。
在这种情况下，最常用的全身性药物分别是贝伐单抗（bevacizumab），亚硝基脲（nitrosurea）和重新使用（rechallenge）替莫唑胺(TMZ)。在最大的(RESCUE 方案)研究中，连续的替莫唑胺（TMZ）治疗仅提供6个月的无进展生存率（6-PFS）为24%。基于亚硝基脲的治疗可以被认为是一个合理的选择；然而，中位无进展生存期通常只有2-3个月，并且有50%的3 级以上的血液毒副作用。贝伐单抗是很有前途的药物，可显示高达40%放射影像学效应，并可作为一种类固醇减量的药物（steroid-sparing agent）。在一个大型随机对照性试验（RCT）中，与洛莫司汀单药治疗比较（1.5个月)，使用贝伐单抗加连哈洛莫司汀（lomustine），有改善无进展生存率的作用(4.2个月），但总体生存率未得到提高。正在如表皮生长因子受体(EGFR)，免疫检查点抑制剂等对本组中患者新的全身性治疗。
对于复发体积有限的患者，病灶位置有利(即，远离脑干)，再程照射可能
是一个合适的选择。然而，由于对治疗相关毒性的恐惧和对治疗极端怀疑（therapeutic nihilism），再程照射通常未得到充分利用。虽然有几份报告建议再程照射有合理的疗效和安全性，大多数研究样本量小，结果不一致。最近一份专家意见共识的报告对13位有经验的射肿瘤学专家进行的调查中发现，在患者选择再程照射和首选放疗方案（radiation regimens preferred）存在显著差异。
作者研究目的旨在探讨再程照射（Re-irradiation）对复发胶质母细胞瘤（GBM）患者的疗效及毒副反应。
作者检索从1998年到2018年的不同生物医学数据库，寻找符合条件的研究，在这些研究中，患者接受了针对复发胶质母细胞瘤GBM的再程照射治疗。作者感兴趣的结果是6个月和12个月的总体生存率(OS-6, OS-12)， 6个月和12个月无进展生存率(PFS-6, PFS-12)和严重(3级以上)不良副反应事件(AE)。作者使用随机效应模型来汇总研究结果，并使用交互测试（interaction test）来比较预定义的亚组（pre-defined subgroups）。每项研究的方法学质量采用 Newcastle-Ottawa评分系统进行评估。
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作者发现50项符合条件的非对比性研究，包括2095例患者。在这些研究中，42%的质量良好或尚可。合并结果如下:6个月总体生存率（OS-6）为73%(95%置信区间(CI) 69-77%)， 12个月总体生存率（OS-12）为36% (95% CI 32-40%)，6个月无进展生存率（ PFS-6）为43% (95% CI 35-50%)，12个月无进展生存率（ PFS-12）为17% (95% CI 13-20%)，严重(3级以上)不良副反应事件( 3 + AE)发生率为7% (95% CI 4-10%)。
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亚组分析显示，前瞻性研究报告更高的毒副作用率，使用近距离放射治疗（brachytherapy）具有更长的 12个月总体生存率（OS-12）。[2Gy等效剂量(EQD2)高于或低于36Gy]外照射组无剂量反应(no dose–response)。然而,短的分割方案（short fractionation regimen）[(大分割）≤5次分割]似乎能提供优秀的6个月无进展生存率（PFS-6）。
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现有的(尽管大部分是III级的)证据表明，再程照射提供了令人鼓舞的疾病控制率和生存率。毒副作用的报道并不一致，但从纳入的研究来看，毒副作用似乎较低。需要随机对照性试验(RCT)来确立复发胶质母细胞瘤的最佳管理策略。
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综上所述，根据作者的研究结果，针对选择的复发胶质母细胞瘤（GBM）患者再程照射具有合理的的疗效，和可接受的安全性。作者强调病人选择仍然是关键，需要考虑的因素包括一般表现功能状态、复发病灶体积和位置，以及与先前的放疗的间隔时间至少6个月。最佳的剂量分割方案尚不清楚。在作者的实践中，复发肿瘤的作者首选高度适形的大分割方案(如25Gy,5次分割或35Gy,10次分割)，并考虑到病灶体积和位置。目前正在进行的II期随机化试验(RTOG 1205, NCT 01730950)使用贝伐单抗联合或不联合再程放射（10次分割35Gy）应该能最好地治疗这组患者。
未来的研究应该评估神经认知和生活质量的终点，并考虑到复发肿瘤的分子结构，如(O[6]-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化，表皮生长因子受体（EGFR）扩增，原癌基因BRAF V600E突变，可以指导管理治疗这类患者的策略。
