​2024 年诺贝尔生理学或医学奖

学术   2024-10-08 21:22   河北  
2024 年诺贝尔生理学或医学奖。
当地时间7日,瑞典卡罗琳医学院宣布,将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家维克托·安布罗斯(Victor Ambros)和加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun)。

生理学或医学奖是2024年诺贝尔奖公布的第一个奖项,这一荣誉不仅是对科学家卓越贡献的认可,更是人类智慧与探索精神的体现。伴随此奖公布,一年一度的“诺奖周”也正式开启。
今年的诺贝尔奖侧重于发现细胞中用于控制基因活性的重要调节机制。
通过称为转录的过程从 DNA 流向信使 RNA (mRNA),然后流向细胞机器以产生蛋白质。在那里,mRNA 被翻译,以便根据 DNA 中储存的遗传指令制造蛋白质。自 20 世纪中叶以来,一些最基本的科学发现已经解释了这些过程是如何运作的。
我们的器官和组织由许多不同的细胞类型组成,它们的 DNA 中都存储了相同的遗传信息。然而,这些不同的细胞表达独特的蛋白质集。这怎么可能呢?答案在于基因活性的精确调节,以便只有正确的基因集在每种特定细胞类型中是活跃的。
例如,这使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其特殊功能。此外,基因活动必须不断微调,以使细胞功能适应我们身体和环境不断变化的条件。如果基因调控出错,可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫等严重疾病。因此,了解基因活性的调控一直是几十年来的一个重要目标。
遗传信息从 DNA 到 mRNA 再到蛋白质的流动。相同的遗传信息存储在我们体内所有细胞的 DNA 中。这需要精确调节基因活性,以便只有正确的基因集在每种特定细胞类型中具有活性

博士后研究结束后,Victor Ambros 在哈佛大学新成立的实验室中分析了 lin-4 突变体。有方法的作图允许克隆该基因并导致一个意想不到的发现。lin-4 基因产生一个异常短的 RNA 分子,该分子缺乏蛋白质生产密码。这些令人惊讶的结果表明,来自 lin-4 的这种小 RNA 负责抑制 lin-14。

这怎么运作呢?

与此同时,Gary Ruvkun 在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了 lin-14 基因的调控。与当时已知的基因调控功能不同,Ruvkun 表明,lin-14 并不是 lin-4 产生 mRNA。这种调节似乎发生在基因表达过程的后期,通过关闭蛋白质生产。实验还揭示了 lin-14 mRNA 中的一个片段,该片段是其被 lin-4 抑制所必需的。两位获奖者比较了他们的发现,从而得出了一项突破性的发现。短 lin-4 序列与 lin-14 mRNA 关键片段中的互补序列相匹配。

Ambros 和 Ruvkun 进行了进一步的实验,表明 lin-4 microRNA 通过与 mRNA 中的互补序列结合来关闭 lin-14,从而阻断了 lin-14 蛋白的产生。一种新的基因调控原理被发现,它由一种以前未知的 RNA 类型 microRNA 介导!结果于 1993 年发表在《细胞》杂志上的两篇文章中。

发表的结果最初遭到了科学界几乎震耳欲聋的沉默。尽管结果很有趣,但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的一个特点,可能与人类和其他更复杂的动物无关。2000 年,当 Ruvkun 的研究小组发表了他们发现的另一种由 let-7 基因编码的 microRNA 时,这种看法发生了变化。与 lin-4 不同,let-7 基因高度保守并存在于整个动物界。这篇文章引起了极大的兴趣,在接下来的几年里,发现了数百种不同的 microRNA。今天,我们知道人类有一千多个不同 microRNA 的基因,并且 microRNA 的基因调控在多细胞生物中是普遍的。
Ruvkun 克隆了 let-7,这是编码 microRNA 的第二个基因。该基因在进化中是保守的,现在已知 microRNA 调控在多细胞生物中是普遍的。

在 1960 年代,研究表明,称为转录因子的特殊蛋白质可以与 DNA 中的特定区域结合,并通过确定产生哪些 mRNA 来控制遗传信息的流动。从那时起,已经鉴定出数千种转录因子,长期以来人们认为基因调控的主要原理已经得到解决。然而,在 1993 年,今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现,描述了基因调控的新水平,事实证明,这在整个进化过程中非常重要且保守。

对小蠕虫的研究带来重大突破


在 1980 年代后期,Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 是 2002 年获得诺贝尔奖的 Robert Horvitz 实验室的博士后研究员,与 Sydney Brenner 和 John Sulston 一起。在 Horvitz 的实验室,他们研究了一种相对不起眼的 1 毫米长的蛔虫 C. elegans。尽管体积小,但秀丽隐杆线虫拥有许多特殊的细胞类型,例如神经和肌肉细胞,也存在于更大、更复杂的动物中,使其成为研究多细胞生物中组织如何发育和成熟的有用模型。Ambros 和 Ruvkun 对控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣,这些基因可确保各种细胞类型在正确的时间发育。

他们研究了两种突变的蠕虫菌株 lin-4 和 lin-14,它们在发育过程中表现出遗传程序激活时间的缺陷。获奖者希望识别突变的基因并了解它们的功能。Ambros 之前已经证明 lin-4 基因似乎是 lin-14 基因的负调节因子。然而,lin-14 活性是如何被阻断的尚不清楚。Ambros 和 Ruvkun 对这些变种人及其潜在关系很感兴趣,并着手解开这些谜团。

(A) 秀丽隐杆线虫是了解不同细胞类型如何发育的有用模式生物。(B) Ambros 和 Ruvkun 研究了 lin-4 和 lin-14 突变体。Ambros 已经证明 lin-4 似乎是 lin-14 的负调节因子。(C) Ambros 发现 lin-4 基因编码一种微小的 RNA,即 microRNA,它不编码蛋白质。Ruvkun 克隆了 lin-14 基因,两位科学家意识到 lin-4 microRNA 序列与 lin-14 mRNA 中的互补序列相匹配

2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国科学家维克托·安布罗斯(Victor Ambros)和加里·鲁夫昆(Gary Ruvkun),以表彰他们发现了微小 RNA(miRNA)及其在转录后基因调控中的作用。

以下是关于这方面的具体介绍:

1. miRNA的基本概念:miRNA是一类在基因调控中发挥关键作用的小型 RNA 分子。它是由基因组编码产生的非编码 RNA,长度通常在20-25个核苷酸左右。

2. 转录后基因调控的重要性:在生物体内,基因的表达是一个复杂且精细的过程。转录后基因调控是指在基因转录为 RNA 之后,对 RNA 进行加工、修饰、运输、翻译等过程的调控,对于决定细胞的命运、功能以及生物体的发育和生理过程具有极其重要的意义。如果转录后基因调控出现异常,可能会导致各种疾病的发生,如癌症、神经系统疾病、心血管疾病等。

3. miRNA 在转录后基因调控中的作用机制:

miRNA 可以通过碱基互补配对的方式与靶 mRNA 结合。这种结合通常发生在靶 mRNA 的 3'非翻译区(3'UTR)。当 miRNA 与靶 mRNA 结合后,会导致靶 mRNA 的稳定性下降,使其更容易被降解;或者抑制靶 mRNA 的翻译过程,从而减少相应蛋白质的合成。

调控基因表达网络:一个 miRNA 可以同时调控多个靶 mRNA,而一个靶 mRNA 也可能受到多个 miRNA 的调控。这种复杂的调控网络使得 miRNA 能够在细胞内精细地调节基因的表达,参与细胞的分化、增殖、凋亡等多种生理过程。

4. 该发现的意义:

理论意义:维克托·安布罗斯和加里·鲁夫昆的发现揭示了一种全新的基因调控原理,为理解生物体功能及其如何发育开辟了新的维度。这让人们对基因调控的认识更加深入,也为后续的生物学研究提供了重要的理论基础。

-应用意义:miRNA 在疾病的诊断和治疗方面具有巨大的潜力。例如,通过检测患者体内特定 miRNA 的表达水平,可以作为某些疾病的诊断标志物;同时,利用 miRNA 来调节基因表达,有望成为治疗各种疾病的新策略,如癌症、心血管疾病、神经系统疾病等。

总之,2024年诺贝尔生理学或医学奖的这一授予肯定了 miRNA 及其在转录后基因调控中的重要作用,这一发现对于推动生物学和医学的发展具有极其重要的意义,也为未来疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方向。
回顾近10年得主及其成就
2023年
匈牙利-美国科学家考里科·卡塔林和美国医学家德鲁·韦斯曼因在核苷碱基修饰方面的发现,使针对新冠感染的有效信使核糖核酸(mRNA)疫苗的开发成为可能而获奖。
2022年
瑞典科学家斯万特·佩博因在已灭绝古人类基因组和人类进化研究方面所作出的贡献而获奖。
2021年
美国科学家大卫·朱利叶斯和阿登·帕塔普蒂安因在感受温度和触觉方面的发现获奖。
2020年
美国科学家哈维·阿尔特、查尔斯·赖斯以及英国科学家迈克尔·霍顿,因在发现丙型肝炎病毒方面所做出的贡献获奖。
2019年
美国科学家威廉·凯林、格雷格·塞门扎,以及英国科学家彼得·拉特克利夫获奖,以表彰他们在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面所做出的贡献。
2018年
美国免疫学家詹姆斯·艾利森和日本免疫学家本庶佑,因发现抑制负免疫调节的癌症疗法,荣获诺贝尔生理学或医学奖。
2017年
美国科学家杰弗里·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·扬因解释了许多动植物和人类是如何让生物节律适应随地球自转而来的昼夜变换的,获得诺贝尔生理学或医学奖。
2016年
日本分子细胞生物学家大隅良典因发现细胞自噬的机制,荣获2016年诺贝尔生理学或医学奖。
2015年
中国科学家屠呦呦因为“中药和中西药结合研究提出了青蒿素和双氢青蒿素的疗法”,获得诺贝尔生理或医学奖;同时,爱尔兰科学家威廉·坎贝尔和日本科学家大村智因“发现对一种由蛔虫寄生病引发的感染采取了新的疗法”同获该奖。
2014年
英国科学家约翰·奥基夫以及挪威两位科学家爱德华·莫索尔和梅·布莱特·莫索尔,因“发现构成大脑定位系统的细胞”,获得诺贝尔生理学或医学奖。

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