《中国兽药典》三部编制工作的思考—通用标准的必要性和可行性分析

本文系统分析了采用通用标准编制《中国兽药典》三部的必要性和可行性，并深入思考了实施通用标准后可能出现的问题及对策，为《中国兽药典》(2025年版）三部通用标准编制工作提供参考。

通用标准是以疾病种类为基础，结合制品特性而制定，适用于同类制品中所有制品质量标准。在2025年版《中国兽药典》三部编制工作中，紧密结合当前我国兽药生产、经营、使用和管理的实际情况和面临的问题，以及我国兽药标准体系现状,积极借鉴国内、外标准管理的先进技术和理念，采用通用标准十分必要。

1.1进一步厘清我国兽药标准体系

目前我国兽用生物制品标准包括2020年版《中国兽药典》（三部）、《兽药质量标准·生物制品卷》(2017年版）、《中华人民共和国兽用生物制品规程》(2000年版）以及农业农村部（原农业部）批准发布的新生物制品和进口生物制品的质量标准。依据《兽药管理条例》第四十五条规定,均为国家标准。

《标准化法》规定，国家鼓励企业制定严于国家标准的企业注册标准，在企业内部适用。根据兽用生物制品的特性，兽用生物制品生产企业应制定质量指标高于国家标准的企业标准，尤其是对制品质量随保存时间的延长呈明显下降趋势的制品，以确保经过出厂检验判为合格的制品在有效期末仍然符合国家标准要求。因此，企业出厂检验必须执行企业标准。采用通用标准思维，有利于厘清国家标准体系层次划分，通用标准是产品的最低标准。

1.2进一步增强《中国兽药典》三部的国家标准作用

一是监督作用进一步明确。我国《中国兽药典》和三部凡例中均有其作用的表述：《中国兽药典》是国家监督管理兽药的法定技术标准。即是供国家监督管理部门和管理人员使用的。二是指导作用将进一步增强。兽用生物制品生产企业在制订各个制品的企业标准、兽用新生物制品研发单位在制订新制品注册申报标准时，将会发挥其积极的指导作用。鉴于《中国兽药典》三部中品种正文各个检验项下规定的技术指标是制品在整个生命周期内（有效期内）应达到的最低要求（限度），企业在制定自己的企业标准、研发新产品的注册申报标准时均会参考到必须满足或符合制品共性的通用标准（兽药国家标准）这把尺子，由此制定出比兽药国家标准更高的企业注册标准。三是对制品评审的参考作用将进一步增强。由于通用标准中规定的质量指标，是同类制品的共性指标，具有衡量产品优劣的特质，可为评审人员衡量制品优劣提供参考依据。《中国兽药典》三部中规定的检验方法是用以把握制品质量的公认经典方法，是用以判断企业注册标准中检验方法可接受程度的标准尺子。如经试验证明与兽药典方法相比具有一定平行关系、设定的技术指标足以把控产品质量的企业方法，应得到认可，从而可为评审人员提供有益的、有依据的参考。

1.3进一步增强促进生产企业发展和促进行业新技术应用的作用

国家实行通用标准后，企业注册标准就不再受限于兽药国家标准的方法。企业可以根据自身的最新研究成果、通过采用备案或变更注册的途径及时更新本企业的检验方法，只要其能证明采用的新方法和新标准符合出厂检验标准，并且制品在整个有效期内的质量始终符合兽药国家标准要求，应该予以支持与鼓励，这样有利于促进行业技术发展和技术创新。

1.4进一步正确理解和把握国家标准中有关质量技术指标

兽药国家标准中设定的通用性质量控制指标应是与制品内在质量密切相关的最基本的质量指标，如疫苗的纯净、安全和效力。欧洲、美国、日本等涉及兽用生物制品的药典标准中也从未出现过“外观”“剂型”“稳定性”“黏度”“装量检查”“规格”等非关键性的质量指标。

但是对于生产企业而言，情况则应有所不同，生产企业的注册标准中则应设定更多的诸如“外观”“剂型”“稳定性”“黏度”“装量检查”“规格”等非关键性的质量指标，很有必要从制品质量的各个方面加以控制，以确保其制品的质量标准始终符合农业农村部核准的注册标准要求和市场需要。而这些标准指标均应属于企业注册标准、而非兽药国家标准的范畴。

1.5其他方面的意义

一是有利于和国际接轨。通过学习美国9CFR和欧洲药典发现，一般情况下，国际通行做法就是采用同类制品的“共性”特征、而不是“个性”特征制定国家标准。同类制品中的每个品种至少须达到该类制品的“共性”特征要求。二是有利于用“一把尺子”衡量制品优劣。历版《中国兽药典》三部收载的产品标准与其他“兽药国家标准”无本质差异，具体内容上不能体现出“共性”和“个性”间的区分。即现行《中国兽药典》收载产品标准不能作为衡量同类产品的“通用尺子”，导致同类生物制品质量无法用同“一把尺子”衡量其优劣。而采用通用标准编制《中国兽药典》三部，收载制品能够体现制品的“共性”特征，适用于所有同类制品，可以作为衡量制品优劣的“通用尺子”。三是有利于控制品种正文数量。与以往传统做法相比，采用通用标准做法，是以单一同类制品抗原或抗体组分为基础的收载方式，可大大减少同类制品的收载数量。

2.1从现有注册产品的覆盖面来看制定通用标准的可行性

随着注册产品的种类和数量逐年增长，现有注册产品基本涵盖我国主要疫病种类，有的产品质量标准一致性也相对比较高，在现有产品质量标准基础上制定通用标准是可行的。如口蹄疫灭活疫苗、高致病性禽流感灭活疫苗、新城疫活疫苗、新城疫灭活疫苗等产品基本已形成符合国家标准的通用标准基本要求。

2.2从对标准的管理理念提升和标准认知层面来看制定通用标准的可行性

2025年版《中国兽药典》三部编制工作，已经确定了通用标准方向，是对标准管理理念的一个新跨越。此外，随着注册评审技术要求（包括编写要求、资料要求、指导原则等）的逐步明确和规范，对预防用同种疫病不同产品的关键技术要求也基本达成共识，如菌（毒、虫）种、制品的安全性、有效性等。通用标准的探索、尝试与实施，以及我国计划出台的《兽药标准管理办法》，会促使我国兽药标准体系划分进一步明晰。

2.3从检验方法的成熟度层面来看制定通用标准的可行性

随着生物学技术快速发展，许多新的技术和方法已基本成熟，可以建立通用标准用于产品质量控制。现行的《中国兽药典》三部附录方法已经具有通用标准属性，随着通用附录的增加和完善，制品质量的控制保障将进一步提升。

2.4从注册标准要求提升层面看制定通用标准的可行性

随着产品注册标准要求的提升，大多数注册产品除安全和效力外的其他主要检验项目已基本统一。新版《中国兽药典》三部编制方案中拟定了品种正文质量指标的体例格式，与以往相比，增加了包括菌（毒、虫）种和生产用原辅料等项目、保留了关键性的成品检验项目以及必要的注意事项等项目，删除了一些非关键技术指标（外观、剂型、稳定性、黏度、装量检查等），但在凡例中适当体现各项要求，目的就是体现对制品的全过程控制。

2.5已出台的相关规定制度要求，为制定通用标准增加了可行条件

如2021年农业农村部兽药评审中心发布的《兽用生物制品技术标准文件编写要求》中，已经明确将制品的成品检验定名为“出厂检验”，这就为将来《中国兽药典》三部（通用标准）不再作为企业出厂检验的依据奠定了基础，也为通用标准编制提供了可行条件，从而有助于厘清了标准层级划分。

3.1产品注册标准的建议

采用通用标准编制的新版《中国兽药典》三部实施后，兽用生物制品有关注册标准（包括进口兽药质量标准、新兽药质量标准、生物制品工艺规程）建议均不再作为兽药国家标准。实际处理中建议采用“不废止、不引用”的方式。

新版兽药典三部实施后，有以下两种情形需要考虑：一是，兽药典中已经制定了通用标准，这个标准既能适用于同类制品中的每个产品，又是有效期末的标准，产品一经批准上市，监管部门就应按照兽药典上的国家标准（通用标准）对其进行质量监督，保存期（稳定性）试验中的远期效力评价，就应采用《中国兽药典》方法和标准。二是，对于某些新产品而言，兽药典中还没有通用标准，此类标准属于新产品新标准。中国兽药典委员会办公室应加快推进此类制品国家标准的制定工作。

3.2检验用强毒株供应对策

效检用强毒株系指在质量标准效力检验项下规定采用免疫攻毒法进行效力检验时所用菌（毒、虫）株。在新版《中国兽药典》三部中，大部分灭活疫苗和部分活疫苗的效力检验往往采用经典的免疫攻毒法，这些方法标准中要尽可能推荐使用农业农村部统一提供或批准的菌（毒、虫）株。这也是其他国家的通行做法。这种管理策略将明显提高我国动物疫苗与疫病防控工作需要的匹配度。这种做法上的改变也是通用标准的意义所在。

对于效力检验用菌（毒、虫）株来说，目前虽然缺少攻毒检验用菌（毒、虫）株清单，但在经过实际研究分析，可以统一用于免疫攻毒效力检验的一些菌（毒、虫）株，例如：新城疫病毒北京株(CVCCAV1611)、传染性支气管炎M41株(CVCCAV1511)、鸡传染性法氏囊病病毒BC6/85株(CVCCAV7)、鸡传染性鼻炎A型C-Hpg-8株(CVCC254)、猪丹毒杆菌1型C43-8株(CVCC43008)和2型C43-6株(CVCC43006)、牛多杀性巴氏杆菌C45-2株(CVCC44502)44-1株(CVCC44401)或C44-8株(CVCC44408)、猪多杀性巴氏杆菌禽多杀氏巴氏杆菌C48-1株(CVCC44801)等，在编制2025版《中国兽药典》三部中就可予以明确规定；对于可能有所改变的菌毒株，在实施过程中根据田间流行株的变化情况定期或不定期更新清单。

这种管理措施和模式对我国动物疫病流行病学调查研究也相应提出了更高要求：鉴于对每种攻毒效检用菌（毒、虫）株只能确定一种，该菌（毒、虫）株必须具有较好的普适性特征，也就是能代表我国最大范围内的优势流行株特性，只有在对足够多的菌（毒、虫）株进行大量试验（致病力模型研究、鉴定）和分析的基础上才能提出较好的攻毒效检用菌（毒、虫）株的候选株。而对抗原漂移或变异性较大的禽流感等特性的病原，尤为如此。

3.3关于联苗、基因工程苗、合成肽疫苗等新型疫苗的检验问题

新版兽药典三部主要收载以单一疾病为基本分类依据的活疫苗、灭活疫苗的通用标准。因此，对于单苗检验可以找到完全对应的国家标准，而对联苗、多价苗以及载体苗、合成肽疫苗等新型疫苗的检验，均不能找到完全对应的适用性标准，针对这些情形，在通则或凡例中均应有适用性说明。

对于灭活联苗的效力检验，参考现有国内外做法，可按各组分灭活疫苗的国家标准分别进行，国内注册的产品效力亦是如此（如：鸡新城疫、传染性法氏囊病二联灭活疫苗分别按新城疫灭活疫苗国家标准和传染性法氏囊病灭活疫苗分别进行效力检验）；对于多价灭活疫苗的效力检验，如果兽药典收载有不同型别的灭活疫苗的国家标准，则按各自国家标准分别进行检验（如高致病性禽流感、低致病性禽流感二价灭活疫苗的效力检验，分别按高致病性禽流感灭活疫苗国家标准和低致病性禽流感灭活疫苗国家标准进行）；如果是所有型别通用的国家标准，则可用所含型别的抗原（测抗体效价）或强毒（免疫攻毒效力）分别按照该国家标准各进行1次检验（如：牛口蹄疫O型、A型二价灭活疫苗的效力检验可分别用牛口蹄疫O型病毒强毒株和A型强毒株分别按照牛口蹄疫灭活疫苗国家标准各进行1次效力检验）。对于合成肽疫苗的效力检验则可以按灭活疫苗的国家标准进行。

对于活的联苗效力检验，往往采用病毒含量测定（适用于病毒类活疫苗）或活菌计数法（适用于细菌类活疫苗）。因此，对于活的联苗，可根据联苗各组分的活疫苗效力检验国家标准进行检验，必要时，可用特异性单因子抗血清将其他组分进行中和；对于载体类疫苗效力检验，应根据说明书规定的作用和用途分别考虑载体部分和表达产物部分的效力，如需针对载体部分进行效力检验，应参照载体组分的活疫苗国家标准进行，针对表达产物部分的效检，应参照表达组分灭活疫苗的国家标准进行（如禽流感重组鸡新城疫活疫苗(H5亚型）的效力检验，因用新城疫病毒为载体，则对鸡新城疫的效力检验应按鸡新城疫活疫苗国家标准进行，对表达组分禽流感H5亚型的效力检验应按高致病性禽流感H5亚型灭活疫苗国家标准进行）。

以上情形可能不能完全涵盖我国现有疫苗的所有情况，因此，建议在新版《中国兽药典》三部起草工作结束时，针对我国现有近600个疫苗制品逐个核对其适用的检验标准，并尽可能在通则或凡例中做出适用性说明。

3.4对于兽药典中未收载标准的制品的监督检验

新版《中国兽药典》三部目前还不可能完全覆盖所有疫苗产品，其监督检验可暂时采用“按照注册标准”进行。

3.5关于兽药典出版和标准化工作的关系

编制《中国兽药典》三部是兽用生物制品标准化工作的一部分，但远不是标准化工作的全部。编制新版《中国兽药典》三部是生物制品标准化工作取得较大进展后的必然要求。只有当标准化工作取得了明显成果，且要求对原有《中国兽药典》三部进行修订时，才须考虑编制新版《中国兽药典》三部。每版《中国兽药典》三部都是体现生物制品标准化工作进展的一个载体。

3.6关于兽药国家标准和法律法规制修订工作互动

我国的兽用生物制品国家标准制修订工作与新兽药注册评审、兽用生物制品质量监督抽检、兽用生物制品批签发、兽药产品批准文号申请和核发、兽药标签和说明书管理、甚至兽药标准物质管理等工作密不可分。就目前我国兽药注册标准的现状来看，新版《中国兽药典》三部通用标准编制及实施后，定能推动我国兽医生物制品的监督管理工作在科学性和规范性上前进一大步。